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Eliquis 5mg com 20 Comprimidos

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Eliquis 5mg com 20 Comprimidos
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FabricanteBristol
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Informe Ministério Saúde 09-
Informe Ministério Saúde 01"VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA."
Informe Ministério Saúde 03-
Informe Ministério Saúde 06-
Informe Ministério Saúde 07-
Informe Ministério Saúde 10-
Princípio AtivoAPIXABANA

Característica

ClassificaçãoProduto Referência
Indicação

ComposiçãoAPIXABANA (5MG)
RMS1.0180.0400.006-2
Contraindicação

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MAIS PFIZER

O que é o Programa Mais Pfizer?
Criado em 2006, o Programa Mais Pfizer tem como objetivo facilitar o acesso e incentivar a adesão ao tratamento prescrito pelos médicos. Além disso, disponibiliza dicas e informações para uma vida cada vez mais saudável.

Quem pode participar do Programa Mais Pfizer?
Qualquer paciente que receber do médico receita contendo a prescrição de um medicamento Pfizer participante do Programa Mais Pfizer.

Tratamentos para quais patologias estão incluídos no programa?
Alzheimer;
Artrite reumatoide;
Câncer de mama;
Colesterol alto;
Depressão;
Esquizofrenia;
Fibromialgia;
Glaucoma;
Pressão alta;
Trombose.

ELIQUIS 

APRESENTAÇÕES:
ELIQUIS (apixabana) é apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos de 2,5 mg em embalagens contendo 20 ou 60 comprimidos.

ELIQUIS (apixabana) é também apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos de 5 mg em embalagens contendo 20 ou 60 comprimidos.

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido de ELIQUIS contém o equivalente a 2,5 mg ou 5 mg de apixabana.
Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, dióxido de titânio, triacetina, óxido férrico (amarelo) para comprimidos de 2,5 ou óxido férrico (vermelho) para comprimidos de 5 mg.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES:
ELIQUIS (apixabana) comprimidos revestidos é indicado na prevenção de eventos de tromboembolismo venoso em pacientes adultos que foram submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. ELIQUIS também é indicado para reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC), embolia sistêmica e óbito em pacientes com fibrilação atrial não-valvular. Comparado com varfarina, ELIQUIS também diminui risco de sangramento, incluindo hemorragia intracraniana.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA:
Estudos clínicos.

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
O programa clínico de apixabana foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabana na prevenção de eventos de tromboembolismo venoso em uma ampla gama de pacientes adultos submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. Um total de 8.464 pacientes foram randomizados em dois estudos multinacionais, duplo-cegos, pivotais, comparando a apixabana 2,5 mg administrado por via oral duas vezes ao dia com a enoxaparina 40 mg uma vez ao dia. Incluídos neste total, 1.262 pacientes tinham 75 anos ou mais, 1.004 pacientes tinham baixo peso corporal (≤ 60 kg), 1.495 pacientes com IMC ≥ 33 kg/m2 e 437 pacientes com insuficiência renal grave ou moderada. O estudo ADVANCE-3 incluiu 5.407 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril, e o estudo ADVANCE-2 incluiu 3.057 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho. Os indivíduos receberam 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia por via oral ou 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia por via subcutânea. A primeira dose da apixabana foi administrada 12 a 24 horas após a cirurgia,enquanto que a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto a apixabana quanto a enoxaparina foram administradas por 32-38 dias no estudo ADVANCE-3 e por 10-14 dias no estudo ADVANCE-2. A apixabana demonstrou uma redução estatisticamente superior no desfecho primário (uma combinação de todos os eventos de tromboembolismo venoso e óbito por qualquer causa), e no desfecho de evento importante de tromboembolismo venoso (uma combinação de trombose venosa profunda proximal, embolismo pulmonar não-fatal e óbito relacionado com os eventos de tromboembolismo venoso), em comparação com a enoxaparina em ambos os casos de artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS:
Propriedades farmacodinâmicas:

Os efeitos farmacodinâmicos da apixabana refletem o mecanismo de ação: inibição do fator X ativado (FXa). Como resultado da inibição do FXa, a apixabana prolonga testes de coagulação, como tempo de protrombina (TP), RNI (razão normalizada internacional) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA). As mudanças observadas nos testes de coagulação na dose terapêutica especificada são pequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade. Eles não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de apixabana. No teste de geração de trombina, a apixabana reduziu o Potencial de Trombina Endógenaque é uma medida de formação de trombina no plasma humano.

A apixabana também demonstrou atividade anti-FXa, como é evidente pela redução na atividade da enzima do Fator Xa no ensaio de Heparina Rotachrom® cromogênico. A atividade anti-FXa exibe uma relação direta linear com a concentração plasmática da apixabana, atingindo valores máximos no momento do pico da concentração plasmática de apixabana. A relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade anti-FXa é linear ao longo de uma vasta gama de doses de apixabana e a precisão do ensaio Rotachrom® está bem dentro dos limites aceitáveis para o uso em laboratório clínico. As alterações observadas relacionadas à dose e à concentração após a administração de apixabana são mais pronunciadas, e menos variáveis, com atividade anti-FXa quando comparadas com os testes de coagulação.

A atividade anti-FXa prevista no pico e vale no estado de equilíbrio, com a administração de apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho, são 1,3 UI/mL (percentil 5/95, 0,67-2,4 UI/mL) e 0,84 UI/mL (percentil 5/95, 0,37-1,8 UI/mL), respectivamente, demonstrando uma variação na atividade anti-FXa inferior a 1,6 vezes no pico-aovale, durante o intervalo entre as doses.

Com base nos resultados da análise da farmacocinética/farmacodinâmica da população em pacientes com fibrilação atrial, a atividade anti-FXa mediana (5º - 95º percentil) prevista no pico e vale no estado de equilíbrio com apixabana 5 mg duas vezes ao dia são 2,55 (1,36-4,79) UI/mL e 1,54 (0,61- 3,43) UI/mL, respectivamente. Em pacientes que estão de acordo com o critério para redução de dose para 2,5 mg duas vezes ao dia, os valores estimados do pico e vale correspondentes são 1,84 (1,02- 3,29) UI/mL e 1,18 (0,51-2,42) UI/mL, respectivamente.

Embora o tratamento com apixabana não exija o monitoramento rotineiro da exposição, o ensaio Rotachrom® anti-FXa pode ser útil em situações onde o conhecimento da exposição de apixabana pode auxiliar em decisões clínicas.

Mecanismo de ação:
A apixabana é um inibidor potente, reversível, oral, direto e altamente seletivo e ativo no sítio de
inibição do fator Xa. Não necessita da antitrombina III para a atividade antitrombótica. A apixabana inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo, e a atividade da protrombinase. A apixabana não tem efeitos diretos na agregação plaquetária, mas indiretamente inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, a apixabana previne a geração de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos pré-clínicos com apixabana em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção de trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemostasia.

Propriedades farmacocinéticas:
Absorção:

A biodisponibilidade absoluta da apixabana é de cerca de 50% para doses de até 10 mg. A apixabana é rapidamente absorvida com concentração máxima (Cmáx) de 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A administração com alimentos não afeta a Cmáx ou a AUC da apixabana na dose de 10 mg. A apixabana pode ser administrada com ou sem alimentos. A apixabana demonstrou farmacocinética linear com aumentos proporcionais na exposição para doses orais de até 10 mg. A apixabana apresenta absorção limitada com biodisponibilidade diminuída com doses ≥ 25 mg. Os parâmetros de exposição da apixabana apresentam variabilidade baixa a moderada refletida por uma variabilidade intra-indivíduo e inter-indivíduo de ~ 20% CV e ~ 30% CV, respectivamente.

Distribuição:
A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 21 litros.

Metabolismo e eliminação:
A apixabana apresenta várias vias de eliminação. Da dose administrada de apixabana em humanos, aproximadamente 25% foi recuperada como metabólitos, a maioria nas fezes. A excreção renal da apixabana soma aproximadamente 27% do clearance total. As contribuições adicionais da excreção biliar e intestinal direta foram observadas em estudos clínicos e não clínicos, respectivamente.

A apixabana tem um clearance total de cerca de 3,3 L/h e uma meia-vida de aproximadamente 12 horas.
A o-demetilação e a hidroxilação do grupo 3-oxo-piperidinil são os principais locais da biotransformação. A apixabana é metabolizada principalmente via CYP3A4/5 com contribuições menores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. A apixabana inalterada é o principal componente relacionado ao fármaco presente no plasma humano sem metabólitos ativos circulantes presentes. A apixabana é um substrato das proteínas de transporte, gpP e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

Insuficiência renal:
Não houve impacto da insuficiência renal sobre o pico de concentração da apixabana. Houve um aumento da exposição da apixabana correlacionada com a diminuição da função renal, como verificado pelo clearance da creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 51-80 mL/min), moderada (clearance de creatinina 30 - 50 mL/min) e grave (clearance de creatinina 15 - 29 mL/min), as concentrações plasmáticas de apixabana (AUC) aumentaram 16, 29 e 44% respectivamente, quando comparadas com indivíduos com clearance de creatinina normal. A insuficiência renal não teve efeito evidente sobre a relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade anti-FXa. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular. A apixabana deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave. Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a AUC de apixabana sofreu aumento de 36% quando uma única dose de 5 mg de apixabana foi administrada imediatamente após a hemodiálise, comparado com o observado em pacientes com função renal normal. Hemodiálise, iniciada 2 horas após a administração de uma única dose de 5 mg de apixabana, causou diminuição da AUC de apixabana em 14% nesses pacientes com doença renal em estágio terminal, correspondendo a um clearance de apixabana por diálise de 18 mL/min.

Insuficiência hepática:
A apixabana não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave ou doença hepatobiliar ativa. A apixabana não é recomendada a pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em um estudo comparativo com pacientes com insuficiência hepática leve e moderada (classificados como Child Pugh A e B, respectivamente) e indivíduos sadios como controle, a farmacocinética de dose única e a farmacodinâmica de apixabana 5 mg não foram alteradas nos indivíduos com insuficiência hepática. Alterações na atividade anti-FXa e RNI foram comparáveis entre os indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada e indivíduos sadios. Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, no entanto, dado o número limitado de indivíduos estudados, recomenda-se cautela quando se utiliza ELIQUIS nesta população (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Idosos:
Os pacientes idosos (acima de 65 anos) apresentaram concentrações plasmáticas maiores em relação aos pacientes jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 32% maior. Nenhum ajuste da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.

Sexo:
A exposição de apixabana foi aproximadamente 18% maior em mulheres do que em homens. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Origem étnica:
Os resultados dos estudos fase 1 não mostraram diferença discernível na farmacocinética da apixabana
entre indivíduos branco/caucasiano, asiático e negro/afro-americano. Resultados de uma análise farmacocinética populacional em pacientes que receberam apixabana foram consistentes com os resultados da fase 1. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Peso corporal:
Comparando a exposição de apixabana em pacientes com peso corporal entre 65 e 85 kg, para pacientes com peso corporal > 120 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% menor e, para pacientes com peso corporal < 50 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% maior.

Nenhum ajuste da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar.
Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica:
A relação farmacocinética/farmacodinâmica entre a concentração plasmática de apixabana e vários desfechos farmacodinâmicos (atividade anti-FXa, RNI, TP, TTPA) foi avaliada após a administração de uma grande escala de doses (0,5 - 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade do anti-fator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação farmacocinética/farmacodinâmica observada em pacientes que receberam apixabana nos estudos clínicos fase 2 ou 3 foi coerente com o estabelecido em indivíduos sadios.

Dados de segurança pré-clínicos:
Os dados pré-clínicos não revelam risco especial para humanos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, fertilidade e desenvolvimento embriofetal (vide item 5. Advertências e Precauções). Em filhotes de ratas grávidas tratadas com apixabana houve diminuição nos acasalamentos e na fertilidade. Estes efeitos foram mínimos e observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

4. CONTRAINDICAÇÕES:
ELIQUIS é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à apixabana ou a qualquer componente da fórmula.

ELIQUIS é contraindicado em casos de sangramento ativo clinicamente significativo e em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 3. Características Farmacológicas).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Risco hemorrágico
:

Assim como com outros anticoagulantes, os pacientes que utilizam ELIQUIS devem ser cuidadosamente monitorados em relação aos sinais de sangramento. ELIQUIS é recomendado para ser usado com precaução em condições de risco aumentado de hemorragia, tais como: distúrbios hemorrágicos congênitos ou adquiridos; doença ulcerativa gastrintestinal em atividade, endocardite bacteriana; trombocitopenia; disfunções plaquetárias; história de acidente vascular cerebral hemorrágico; hipertensão grave não controlada e cirurgia recente cerebral, da coluna vertebral ou oftalmológica. ELIQUIS não é recomendado para pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante. A administração de ELIQUIS deve ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (vide item 10. Superdose).

Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento com ELIQUIS deve ser descontinuado e a origem do sangramento investigada. O início de tratamento adequado, por exemplo, hemostasia cirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado, deve ser considerado. Se o sangramento representar risco de vida e não puder ser controlado pelas medidas acima, a administração de concentrado de complexo protombínico (CCP) ou de fator recombinante VIIa pode ser considerada. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos de ELIQUIS, evidenciado pelas mudanças no teste de geração de trombina, foi demonstrada após administração de CCP com 4 fatores de coagulação em pacientes saudáveis. No entanto, não há experiência clínica do uso de CCP com 4 fatores de coagulação para reverter o sangramento em indivíduos que receberam ELIQUIS. Atualmente, não há experiência com o uso do fator recombinante VIIa em indivíduos que receberam apixabana.

Descontinuação temporária de ELIQUIS:
Descontinuar anticoagulantes, incluindo ELIQUIS, devido a sangramento ativo, cirurgia eletiva ou
procedimentos invasivos, pode colocar o paciente sob maior risco de trombose. Evitar lapsos na terapia e, se a anticoagulação com ELIQUIS precisar ser temporariamente descontinuada por qualquer razão, deve-se retomar o tratamento o mais breve possível.

Insuficiência renal:
Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Como há dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular com clearance de creatinina < 15 mL/min, uma dose recomendada não pode ser fornecida (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15 – 29 mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população. Portanto,

ELIQUIS como monoterapia ou combinado com ácido acetilsalicílico (AAS) deve ser administrado com cautela nestes pacientes devido ao risco potencialmente maior de sangramento (vide item 3.

Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com a insuficiência renal leve ou moderada (vide item 3. Características Farmacológicas).

Insuficiência hepática:
ELIQUIS é contraindicado a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 4. Contraindicações).

ELIQUIS não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 3. Características Farmacológicas). ELIQUIS pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh A ou B) (vide item 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Interação com inibidores tanto do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) quanto da glicoproteína P (gpP) ELIQUIS pode ser usado com cautela em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Esses medicamentos podem aumentar a exposição à apixabana em duas vezes (vide item 6. Interações Medicamentosas) ou mais, na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição à apixabana (por exemplo, insuficiência renal grave).

A administração de inibidores potentes de ambos CYP3A4 e gpP não é recomendado em pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho ou quadril.

Inibidores potentes de CYP3A4 e gpP podem ser administrados com precaução em pacientes com fibrilação atrial não-valvular.

No caso de medicamentos que não são considerados inibidores potentes de CYP3A4 e gpP, não é necessário ajuste de dose (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Interação com indutores tanto do CYP3A4 quanto da gpP.
O uso concomitante de ELIQUIS com indutores potentes do CYP3A4 e da gpP (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) pode levar a uma redução de aproximadamente 50% na exposição da apixabana. Deve-se ter cautela na co-administração de ELIQUIS e indutores potentes tanto do CYP3A4 quanto da gpP (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Interações com outros medicamentos que afetam a hemostasia.
O uso concomitante de ELIQUIS com agentes antiplaquetários aumenta o risco de sangramento.
Cuidados devem ser tomados quando os pacientes são tratados concomitantemente com antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo ácido acetilsalicílico (AAS). O uso concomitante de outros inibidores da agregação plaquetária ou outros agentes antitrombóticos não são recomendados com ELIQUIS após cirurgia (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Em pacientes com fibrilação atrial e uma condição que justifica um ou dois tratamentos antiplaquetários, uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos deve ser feita antes de combinar este tratamento com ELIQUIS. Em um estudo clínico de pacientes com fibrilação atrial, o uso concomitante de AAS aumentou o principal risco de sangramento com apixabana de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de sangramento com varfarina de 2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste ensaio clínico houve uso limitado (2,3%) de tratamento antiplaquetário duplo concomitante com apixabana.

Em um ensaio clínico com pacientes com alto risco pós síndrome coronariana aguda, caracterizada por múltiplas comorbidades cardíacas e não cardíacas, que receberam AAS ou combinação de AAS e clopidogrel, foi relatado um aumento significativo do risco de sangramento por apixabana comparado com placebo.

Punção ou anestesia espinhal/epidural.
Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
Quando a anestesia neuroaxial (anestesia espinhal/epidural) ou punção espinhal/epidural é realizada, pacientes tratados com agentes antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolvimento de um hematoma epidural ou espinhal, que pode resultar em paralisia de longa duração ou permanente. O risco destes eventos pode ser aumentado com o uso pós-operatório de cateteres epidurais ou o uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia.

Cateteres por via epidural ou intratecal devem ser removidos pelo menos 5 horas antes da primeira dose do ELIQUIS. O risco também pode ser aumentado por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida. Os pacientes devem ser monitorados com frequência para os sinais e sintomas de comprometimento neurológico (por exemplo, dormência ou fraqueza nas pernas, disfunção da bexiga ou intestino). Se houver a percepção de comprometimento neurológico, é necessário diagnóstico e tratamento de urgência. Antes da intervenção neuroaxial, o médico deverá considerar o potencial benefício versus o risco em pacientes anticoagulados ou em pacientes a serem anticoagulados para tromboprofilaxia.

Cirurgia de fratura de quadril:
Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
O uso de apixabana não foi estudado em ensaios clínicos em pacientes submetidos à cirurgia de fratura
do quadril para avaliar a eficácia e a segurança nestes pacientes. Portanto, ELIQUIS não é recomendado para esses pacientes.

Pacientes com válvulas cardíacas protéticas:
A segurança e eficácia de ELIQUIS não foram estudadas em pacientes com válvulas cardíacas protéticas, com ou sem fibrilação atrial, portanto o uso de ELIQUIS não é recomendado nesses pacientes.

Informações sobre os excipientes:
ELIQUIS contém LACTOSE.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou máabsorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Uso durante a Gravidez:
Há dados limitados sobre a utilização de apixabana em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva. A apixabana não é recomendada durante a gravidez.

Categoria de risco de gravidez: B.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação:
Não se sabe se a apixabana ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais revelaram excreção da apixabana no leite. O risco para recém-nascidos e lactentes não pode ser excluído.

A decisão deve ser tomada entre interromper a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamento com apixabana.

Fertilidade:
Estudos em animais tratados diretamente com apixabana não mostraram efeito na fertilidade.

Uso em crianças:

A eficácia e segurança de ELIQUIS em crianças menores de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas:

ELIQUIS não tem influência, ou é desprezível, sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeito de outros fármacos sobre a apixabana.
Inibidores do CYP3A4 e gpP.

A co-administração de apixabana com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor forte tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a um aumento de 2 vezes em média na AUC de apixabana e um aumento de 1,6 vezes em média na Cmáx de apixabana. Não é necessário ajuste de dose para a apixabana quando em uso concomitante com cetoconazol. Entretanto, seu uso deve ser realizado com cautela em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos, como cetoconazol ou outros inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP e inibidores de protease do HIV (por exemplo, ritonavir) (vide item 5. Advertências e Precauções).

Inibidores potentes de CYP3A4 e gpP podem ser administrados com precaução em pacientes com fibrilação atrial não-valvular.

Espera-se que substâncias ativas não consideradas inibidores potentes de ambos CYP3A4 e gpP (por exemplo: diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamil, quinidina) causem um aumento das concentrações plasmáticas de apixabana em menor grau. O diltiazem (360 mg uma vez por dia), por exemplo, é considerado um inibidor moderado de CYP3A4 e um inibidor fraco de gpP, levando a um aumento de 1,4 vezes em média na AUC da apixabana e um aumento de 1,3 vezes na Cmáx. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor de gpP, mas não um inibidor de CYP3A4, provocou um aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes em média na AUC e na Cmáx da apixabana, respectivamente.

Nenhum ajuste de dose da apixabana é necessário quando co-administrada com inibidores pouco potentes de CYP3A4 e/ou gpP.

Indutores do CYP3A4 e gpP.
A co-administração de apixabana com rifampicina, um indutor potente tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a uma diminuição de aproximadamente 54% e 42% em média na AUC e na Cmáx de apixabana, respectivamente. O uso concomitante de apixabana com outros indutores potentes de CYP3A4 e de gpP (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) também podem levar a uma redução na concentração plasmática de apixabana. Nenhum ajuste de dose de apixabana é necessário durante o tratamento concomitante com tais agentes, no entanto indutores potentes tanto de CYP3A4 quanto de gpP devem ser co-administrados com cautela (vide item 5. Advertências e Precauções).

Anticoagulantes, inibidores da agregação plaquetária e AINEs
Após a administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) e apixabana (5 mg em dose única), um efeito aditivo sobre a atividade do anti-fator Xa foi observada.

Interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas não foram evidentes em indivíduos saudáveis quando apixabana foi co-administrada com ácido acetilsalicílico 325 mg uma vez por dia.

A apixabana quando co-administrada com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a combinação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg ácido acetilsalicílico uma vez por dia nos estudos fase 1, não mostrou um aumento relevante no tempo de sangramento, inibição da agregação plaquetária, ou prolongamento nos testes de coagulação (TP, RNI e TTPA) quando comparado com a administração dos agentes antiplaquetários sem apixabana.

O naproxeno (500 mg), um inibidor da gpP, levou a uma média de aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes na AUC e Cmáx de apixabana em indivíduos saudáveis, respectivamente. Correspondentes prolongamentos nos testes de coagulação foram observados para apixabana. Não foram observadas alterações no efeito do naproxeno sobre a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico e não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após a administração concomitante de apixabana e naproxeno.

Apesar desses achados, ELIQUIS deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente com AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) porque estes medicamentos normalmente aumentam o risco de sangramento.

Agentes relacionados com sangramentos graves não são recomendados concomitantemente com ELIQUIS, tais como: heparina não fracionada e derivados de heparina (incluindo heparinas de baixo peso molecular (HBPM)), oligossacarídeos inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaparinux), inibidores diretos da trombina (por exemplo, desirudina), agentes trombolíticos, antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrana, sulfimpirazona, antagonistas da vitamina K e outros anticoagulantes orais. Note que a heparina não fracionada pode ser administrada em doses necessárias para manter a permeabilidade de um cateter central venoso ou arterial (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em pacientes com fibrilação atrial e uma condição que justifica um ou dois tratamentos antiplaquetários, uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos deve ser feita antes de combinar este tratamento com ELIQUIS (vide item 5. Advertências e Precauções).

Outras terapias concomitantes:
Não foram observadas interações clinicamente significativas na farmacocinética ou farmacodinâmica quando a apixabana foi co-administrada com atenolol ou famotidina. A co-administração de 10 mg de apixabana com atenolol 100 mg não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de apixabana. Após a administração dos dois fármacos em conjunto, as médias de AUC e Cmáx de apixabana foram 15% e 18% menores do que quando administrados sozinhos. A administração de 10mg de apixabana com 40 mg de famotidina não teve efeito sobre AUC e Cmáx de apixabana.

Parâmetros laboratoriais:
Testes de coagulação (por exemplo, TP, RNI e TTPA) são afetados conforme o esperado pelo mecanismo de ação da apixabana (vide item 3. Características Farmacológicas). As mudanças observadas nesses testes de coagulação na dose terapêutica esperada são pequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade (vide item 3. Características Farmacológicas).

Pacientes pediátricos:
Os estudos de interação foram realizados somente em adultos.
Efeito da apixabana sobre outros fármacos.

Estudos in vitro com apixabana não demonstraram efeitos inibitórios sobre a atividade do CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50 > 45 μM) e mostraram efeito inibitório fraco sobre a atividade da CYP2C19 (IC50 > 20 μM) nas concentrações que são significativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observados nos pacientes.

A apixabana não induziu CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 em concentrações de até 20 μM. Portanto, a apixabana não deve alterar o clearance metabólico de fármacos co-administrados que são metabolizados por estas enzimas. A apixabana não é um inibidor significativo de gpP.

Em estudos realizados em indivíduos sadios, como descrito abaixo, a apixabana não alterou significativamente a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.

- Digoxina: a co-administração de apixabana (20 mg uma vez por dia) com digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato de gpP, não afetou a AUC ou a Cmáx da digoxina. Portanto, a apixabana não inibe o transporte de substratos de gpP.

- Naproxeno: a co-administração de dose única de apixabana (10 mg) com naproxeno (500 mg), um AINE comumente usado, não tem qualquer efeito sobre a AUC e Cmáx do naproxeno.

- Atenolol: a co-administração de uma dose única de apixabana (10 mg) com atenolol (100 mg), um beta-bloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:
Comprimidos de 2,5 mg: comprimidos revestidos amarelos, redondos, biconvexos com “893” gravado de um lado e “2½” do outro lado.
Comprimidos de 5 mg: comprimidos revestidos rosas, ovais, biconvexos com “894” gravado de um lado e “5” do outro lado. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR:
ELIQUIS deve ser utilizado por via oral, engolido com água, com ou sem alimentos.

Para segurança e eficácia desta apresentação, ELIQUIS não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Uso em Adultos:
Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
A dose recomendada de ELIQUIS é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral. A dose inicial deve ser tomada 12 a 24 horas após a cirurgia.

Os médicos podem considerar os potenciais benefícios da anticoagulação mais precoce para a profilaxia do tromboembolismo venoso, bem como os riscos de sangramento pós-cirúrgico ao decidirem sobre o momento de administração.

Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril: a duração do tratamento recomendada é de 32 a 38 dias após a cirurgia.

Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho: a duração do tratamento recomendada é de 10 a 14 dias após a cirurgia.

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.
A dose recomendada de ELIQUIS é de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Idade, peso corporal, creatinina sérica: em pacientes com pelo menos 2 das características a seguir, idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L), a dose recomendada de ELIQUIS é de 2,5 mg duas vezes ao dia.

Uso em Crianças e Adolescentes:
A eficácia e segurança de ELIQUIS em crianças abaixo de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Uso em Pacientes Idosos:
Nenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar.
Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular (vide item 3. Características Farmacológicas).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal:
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com a insuficiência renal leve ou moderada. Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15 – 29 mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população, portanto, ELIQUIS deve ser administrado com cautela nestes pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dados clínicos limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para estes pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina 15 - 29 mL/min, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar – Uso em Adultos – Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular. Como não há experiência clínica em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min, não é possível estabelecer uma dose recomendada. Como há dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática:
ELIQUIS pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh A ou B). Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

ELIQUIS não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 3.
Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

ELIQUIS é contraindicado a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 4. Contraindicações).

Pacientes com enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 x LSN) ou bilirrubinas totais ≥ 1,5 x LSN foram excluídos dos ensaios clínicos. Portanto, ELIQUIS deve ser utilizado com cautela nesta população (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas). A função hepática deve ser avaliada antes do início da terapia com ELIQUIS.

Peso Corporal
Nenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar –
Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular (vide item 3. Características Farmacológicas).

Gênero:
Nenhum ajuste de dose é necessário (vide item 3. Características Farmacológicas).

Convertendo de ou para anticoagulantes parenterais.
Em geral, a mudança do tratamento de anticoagulantes parenterais para ELIQUIS (e vice-versa) pode ser feita na próxima dose agendada.

Convertendo de ou para varfarina ou outros antagonistas de vitamina K.
Ao trocar a medicação dos pacientes de varfarina ou outro tratamento de antagonista de vitamina K para ELIQUIS, a varfarina ou o outro antagonista de vitamina K deve ser descontinuado e a administração de ELIQUIS deve ser iniciada quando a relação normalizada internacional (RNI) estiver abaixo de 2,0. Ao trocar a medicação de ELIQUIS para varfarina ou outro tratamento de antagonista de vitamina K, continuar a administração de ELIQUIS por 48 horas após a primeira dose de varfarina ou do outro tratamento de antagonista de vitamina K.

Cirurgia e procedimentos invasivos:
ELIQUIS deve ser descontinuado pelo menos 48 horas antes de cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com risco moderado ou alto de sangramento inaceitável ou clinicamente significante.

ELIQUIS deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes de uma cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com um risco baixo de sangramento ou, em caso de sangramento, caracterizar área não crítica e de fácil controle. Se a cirurgia ou procedimento invasivo não pode ser adiado, os devidos cuidados devem ser tomados em relação ao risco aumentado de sangramento. Esse risco de sangramento deve ser considerado em relação à urgência da intervenção.

Descontinuação temporária de ELIQUIS.
Descontinuar anticoagulantes, incluindo ELIQUIS, devido a sangramentos ativos, cirurgias eletivas ou procedimentos invasivos, coloca os pacientes em risco aumentado de trombose.

Evite lapsos na terapia, e se a anticoagulação com ELIQUIS precisar ser descontinuada por qualquer motivo, reinicie a terapia o mais breve possível.

Dose Esquecida:
Caso o paciente se esqueça de administrar ELIQUIS no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar e depois continuar com o esquema de doses duas vezes ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS:
Experiência clínica.

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
A segurança de apixabana foi avaliada em um estudo fase II e três estudos fase III, incluindo 5.924 pacientes expostos a 2,5 mg de apixabana duas vezes por dia, submetidos a grandes cirurgias ortopédicas de membros inferiores (artroplastia eletiva de quadril ou de joelho), tratados por até 38 dias.

No total, 11% dos pacientes tratados com 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia apresentaram reações adversas. Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento durante o tratamento com apixabana na presença de fatores de risco associados, tais como lesões orgânicas susceptíveis a sangrar. Reações adversas comuns foram anemia, hemorragia, contusão e náusea. A incidência global de reações adversas como sangramento, anemia e anormalidades das transaminases (por exemplo, os níveis de alanina aminotransferase) foram numericamente menores em pacientes tratados com apixabana quando comparado com pacientes recebendo enoxaparina na fase II e III dos estudos envolvendo pacientes que foram submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. As reações adversas devem ser interpretadas dentro do contexto cirúrgico.

Como acontece com qualquer anticoagulante, o uso de ELIQUIS pode estar associado com um risco aumentado de sangramento oculto ou aparente de qualquer tecido ou órgão, que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade variam de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e que possui nova indicação terapêutica e nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em

Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE:

Não há antídoto para o ELIQUIS. A superdose com ELIQUIS pode resultar em um maior risco de sangramento.

Em estudos clínicos controlados, a administração de apixabana por via oral a indivíduos sadios, em doses até 50 mg por dia durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes ao dia durante 7 dias ou 50 mg uma vez por dia durante 3 dias) não teve reações adversas clinicamente relevantes.

Administração de carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg de apixabana reduziu a AUC média de apixabana em 50% e 27%, respectivamente, e não teve impacto no Cmáx. A meia-vida média da apixabana diminuiu de 13,4 horas quando foi administrada apenas apixabana para 5,3 horas e 4,9 horas, respectivamente, quando carvão ativado foi administrado 2 e 6 horas após a apixabana. Portanto, a administração de carvão ativado pode ser útil no gerenciamento de superdose com a apixabana ou ingestão acidental.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Reg. MS - 1.0180.0400
Responsável Técnico:
Dra. Elizabeth M. Oliveira
CRF-SP nº 12.529

Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company

State Road 3, Km 77,5
Humacao – Porto Rico

Embalado por:
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Loc. Fontana Del Ceraso
Anagni (Frosinone) – Itália
Importado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Rua Verbo Divino, 1711 – Chácara Santo Antônio – São Paulo – SP

CNPJ 56.998.982/0001-07
Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 06/04/2015.

 

GRP_INTEGRACAO

Possui Venda PermitidaS
FabricanteBristol
Informe Ministério Saúde 02-
Informe Ministério Saúde 04-
Informe Ministério Saúde 05-
Informe Ministério Saúde 08-
Informe Ministério Saúde 09-
Informe Ministério Saúde 01"VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA."
Informe Ministério Saúde 03-
Informe Ministério Saúde 06-
Informe Ministério Saúde 07-
Informe Ministério Saúde 10-
Princípio AtivoAPIXABANA

Característica

ClassificaçãoProduto Referência
Indicação

ComposiçãoAPIXABANA (5MG)
RMS1.0180.0400.006-2
Contraindicação

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O que é o Programa Mais Pfizer?
Criado em 2006, o Programa Mais Pfizer tem como objetivo facilitar o acesso e incentivar a adesão ao tratamento prescrito pelos médicos. Além disso, disponibiliza dicas e informações para uma vida cada vez mais saudável.

Quem pode participar do Programa Mais Pfizer?
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Alzheimer;
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Colesterol alto;
Depressão;
Esquizofrenia;
Fibromialgia;
Glaucoma;
Pressão alta;
Trombose.

ELIQUIS 

APRESENTAÇÕES:
ELIQUIS (apixabana) é apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos de 2,5 mg em embalagens contendo 20 ou 60 comprimidos.

ELIQUIS (apixabana) é também apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos de 5 mg em embalagens contendo 20 ou 60 comprimidos.

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido de ELIQUIS contém o equivalente a 2,5 mg ou 5 mg de apixabana.
Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, dióxido de titânio, triacetina, óxido férrico (amarelo) para comprimidos de 2,5 ou óxido férrico (vermelho) para comprimidos de 5 mg.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES:
ELIQUIS (apixabana) comprimidos revestidos é indicado na prevenção de eventos de tromboembolismo venoso em pacientes adultos que foram submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. ELIQUIS também é indicado para reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC), embolia sistêmica e óbito em pacientes com fibrilação atrial não-valvular. Comparado com varfarina, ELIQUIS também diminui risco de sangramento, incluindo hemorragia intracraniana.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA:
Estudos clínicos.

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
O programa clínico de apixabana foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabana na prevenção de eventos de tromboembolismo venoso em uma ampla gama de pacientes adultos submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. Um total de 8.464 pacientes foram randomizados em dois estudos multinacionais, duplo-cegos, pivotais, comparando a apixabana 2,5 mg administrado por via oral duas vezes ao dia com a enoxaparina 40 mg uma vez ao dia. Incluídos neste total, 1.262 pacientes tinham 75 anos ou mais, 1.004 pacientes tinham baixo peso corporal (≤ 60 kg), 1.495 pacientes com IMC ≥ 33 kg/m2 e 437 pacientes com insuficiência renal grave ou moderada. O estudo ADVANCE-3 incluiu 5.407 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril, e o estudo ADVANCE-2 incluiu 3.057 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho. Os indivíduos receberam 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia por via oral ou 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia por via subcutânea. A primeira dose da apixabana foi administrada 12 a 24 horas após a cirurgia,enquanto que a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto a apixabana quanto a enoxaparina foram administradas por 32-38 dias no estudo ADVANCE-3 e por 10-14 dias no estudo ADVANCE-2. A apixabana demonstrou uma redução estatisticamente superior no desfecho primário (uma combinação de todos os eventos de tromboembolismo venoso e óbito por qualquer causa), e no desfecho de evento importante de tromboembolismo venoso (uma combinação de trombose venosa profunda proximal, embolismo pulmonar não-fatal e óbito relacionado com os eventos de tromboembolismo venoso), em comparação com a enoxaparina em ambos os casos de artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS:
Propriedades farmacodinâmicas:

Os efeitos farmacodinâmicos da apixabana refletem o mecanismo de ação: inibição do fator X ativado (FXa). Como resultado da inibição do FXa, a apixabana prolonga testes de coagulação, como tempo de protrombina (TP), RNI (razão normalizada internacional) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA). As mudanças observadas nos testes de coagulação na dose terapêutica especificada são pequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade. Eles não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de apixabana. No teste de geração de trombina, a apixabana reduziu o Potencial de Trombina Endógenaque é uma medida de formação de trombina no plasma humano.

A apixabana também demonstrou atividade anti-FXa, como é evidente pela redução na atividade da enzima do Fator Xa no ensaio de Heparina Rotachrom® cromogênico. A atividade anti-FXa exibe uma relação direta linear com a concentração plasmática da apixabana, atingindo valores máximos no momento do pico da concentração plasmática de apixabana. A relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade anti-FXa é linear ao longo de uma vasta gama de doses de apixabana e a precisão do ensaio Rotachrom® está bem dentro dos limites aceitáveis para o uso em laboratório clínico. As alterações observadas relacionadas à dose e à concentração após a administração de apixabana são mais pronunciadas, e menos variáveis, com atividade anti-FXa quando comparadas com os testes de coagulação.

A atividade anti-FXa prevista no pico e vale no estado de equilíbrio, com a administração de apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho, são 1,3 UI/mL (percentil 5/95, 0,67-2,4 UI/mL) e 0,84 UI/mL (percentil 5/95, 0,37-1,8 UI/mL), respectivamente, demonstrando uma variação na atividade anti-FXa inferior a 1,6 vezes no pico-aovale, durante o intervalo entre as doses.

Com base nos resultados da análise da farmacocinética/farmacodinâmica da população em pacientes com fibrilação atrial, a atividade anti-FXa mediana (5º - 95º percentil) prevista no pico e vale no estado de equilíbrio com apixabana 5 mg duas vezes ao dia são 2,55 (1,36-4,79) UI/mL e 1,54 (0,61- 3,43) UI/mL, respectivamente. Em pacientes que estão de acordo com o critério para redução de dose para 2,5 mg duas vezes ao dia, os valores estimados do pico e vale correspondentes são 1,84 (1,02- 3,29) UI/mL e 1,18 (0,51-2,42) UI/mL, respectivamente.

Embora o tratamento com apixabana não exija o monitoramento rotineiro da exposição, o ensaio Rotachrom® anti-FXa pode ser útil em situações onde o conhecimento da exposição de apixabana pode auxiliar em decisões clínicas.

Mecanismo de ação:
A apixabana é um inibidor potente, reversível, oral, direto e altamente seletivo e ativo no sítio de
inibição do fator Xa. Não necessita da antitrombina III para a atividade antitrombótica. A apixabana inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo, e a atividade da protrombinase. A apixabana não tem efeitos diretos na agregação plaquetária, mas indiretamente inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, a apixabana previne a geração de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos pré-clínicos com apixabana em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção de trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemostasia.

Propriedades farmacocinéticas:
Absorção:

A biodisponibilidade absoluta da apixabana é de cerca de 50% para doses de até 10 mg. A apixabana é rapidamente absorvida com concentração máxima (Cmáx) de 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A administração com alimentos não afeta a Cmáx ou a AUC da apixabana na dose de 10 mg. A apixabana pode ser administrada com ou sem alimentos. A apixabana demonstrou farmacocinética linear com aumentos proporcionais na exposição para doses orais de até 10 mg. A apixabana apresenta absorção limitada com biodisponibilidade diminuída com doses ≥ 25 mg. Os parâmetros de exposição da apixabana apresentam variabilidade baixa a moderada refletida por uma variabilidade intra-indivíduo e inter-indivíduo de ~ 20% CV e ~ 30% CV, respectivamente.

Distribuição:
A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 21 litros.

Metabolismo e eliminação:
A apixabana apresenta várias vias de eliminação. Da dose administrada de apixabana em humanos, aproximadamente 25% foi recuperada como metabólitos, a maioria nas fezes. A excreção renal da apixabana soma aproximadamente 27% do clearance total. As contribuições adicionais da excreção biliar e intestinal direta foram observadas em estudos clínicos e não clínicos, respectivamente.

A apixabana tem um clearance total de cerca de 3,3 L/h e uma meia-vida de aproximadamente 12 horas.
A o-demetilação e a hidroxilação do grupo 3-oxo-piperidinil são os principais locais da biotransformação. A apixabana é metabolizada principalmente via CYP3A4/5 com contribuições menores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. A apixabana inalterada é o principal componente relacionado ao fármaco presente no plasma humano sem metabólitos ativos circulantes presentes. A apixabana é um substrato das proteínas de transporte, gpP e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

Insuficiência renal:
Não houve impacto da insuficiência renal sobre o pico de concentração da apixabana. Houve um aumento da exposição da apixabana correlacionada com a diminuição da função renal, como verificado pelo clearance da creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 51-80 mL/min), moderada (clearance de creatinina 30 - 50 mL/min) e grave (clearance de creatinina 15 - 29 mL/min), as concentrações plasmáticas de apixabana (AUC) aumentaram 16, 29 e 44% respectivamente, quando comparadas com indivíduos com clearance de creatinina normal. A insuficiência renal não teve efeito evidente sobre a relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade anti-FXa. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular. A apixabana deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave. Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a AUC de apixabana sofreu aumento de 36% quando uma única dose de 5 mg de apixabana foi administrada imediatamente após a hemodiálise, comparado com o observado em pacientes com função renal normal. Hemodiálise, iniciada 2 horas após a administração de uma única dose de 5 mg de apixabana, causou diminuição da AUC de apixabana em 14% nesses pacientes com doença renal em estágio terminal, correspondendo a um clearance de apixabana por diálise de 18 mL/min.

Insuficiência hepática:
A apixabana não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave ou doença hepatobiliar ativa. A apixabana não é recomendada a pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em um estudo comparativo com pacientes com insuficiência hepática leve e moderada (classificados como Child Pugh A e B, respectivamente) e indivíduos sadios como controle, a farmacocinética de dose única e a farmacodinâmica de apixabana 5 mg não foram alteradas nos indivíduos com insuficiência hepática. Alterações na atividade anti-FXa e RNI foram comparáveis entre os indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada e indivíduos sadios. Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, no entanto, dado o número limitado de indivíduos estudados, recomenda-se cautela quando se utiliza ELIQUIS nesta população (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Idosos:
Os pacientes idosos (acima de 65 anos) apresentaram concentrações plasmáticas maiores em relação aos pacientes jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 32% maior. Nenhum ajuste da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.

Sexo:
A exposição de apixabana foi aproximadamente 18% maior em mulheres do que em homens. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Origem étnica:
Os resultados dos estudos fase 1 não mostraram diferença discernível na farmacocinética da apixabana
entre indivíduos branco/caucasiano, asiático e negro/afro-americano. Resultados de uma análise farmacocinética populacional em pacientes que receberam apixabana foram consistentes com os resultados da fase 1. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Peso corporal:
Comparando a exposição de apixabana em pacientes com peso corporal entre 65 e 85 kg, para pacientes com peso corporal > 120 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% menor e, para pacientes com peso corporal < 50 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% maior.

Nenhum ajuste da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar.
Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica:
A relação farmacocinética/farmacodinâmica entre a concentração plasmática de apixabana e vários desfechos farmacodinâmicos (atividade anti-FXa, RNI, TP, TTPA) foi avaliada após a administração de uma grande escala de doses (0,5 - 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade do anti-fator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação farmacocinética/farmacodinâmica observada em pacientes que receberam apixabana nos estudos clínicos fase 2 ou 3 foi coerente com o estabelecido em indivíduos sadios.

Dados de segurança pré-clínicos:
Os dados pré-clínicos não revelam risco especial para humanos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, fertilidade e desenvolvimento embriofetal (vide item 5. Advertências e Precauções). Em filhotes de ratas grávidas tratadas com apixabana houve diminuição nos acasalamentos e na fertilidade. Estes efeitos foram mínimos e observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

4. CONTRAINDICAÇÕES:
ELIQUIS é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à apixabana ou a qualquer componente da fórmula.

ELIQUIS é contraindicado em casos de sangramento ativo clinicamente significativo e em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 3. Características Farmacológicas).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Risco hemorrágico
:

Assim como com outros anticoagulantes, os pacientes que utilizam ELIQUIS devem ser cuidadosamente monitorados em relação aos sinais de sangramento. ELIQUIS é recomendado para ser usado com precaução em condições de risco aumentado de hemorragia, tais como: distúrbios hemorrágicos congênitos ou adquiridos; doença ulcerativa gastrintestinal em atividade, endocardite bacteriana; trombocitopenia; disfunções plaquetárias; história de acidente vascular cerebral hemorrágico; hipertensão grave não controlada e cirurgia recente cerebral, da coluna vertebral ou oftalmológica. ELIQUIS não é recomendado para pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante. A administração de ELIQUIS deve ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (vide item 10. Superdose).

Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento com ELIQUIS deve ser descontinuado e a origem do sangramento investigada. O início de tratamento adequado, por exemplo, hemostasia cirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado, deve ser considerado. Se o sangramento representar risco de vida e não puder ser controlado pelas medidas acima, a administração de concentrado de complexo protombínico (CCP) ou de fator recombinante VIIa pode ser considerada. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos de ELIQUIS, evidenciado pelas mudanças no teste de geração de trombina, foi demonstrada após administração de CCP com 4 fatores de coagulação em pacientes saudáveis. No entanto, não há experiência clínica do uso de CCP com 4 fatores de coagulação para reverter o sangramento em indivíduos que receberam ELIQUIS. Atualmente, não há experiência com o uso do fator recombinante VIIa em indivíduos que receberam apixabana.

Descontinuação temporária de ELIQUIS:
Descontinuar anticoagulantes, incluindo ELIQUIS, devido a sangramento ativo, cirurgia eletiva ou
procedimentos invasivos, pode colocar o paciente sob maior risco de trombose. Evitar lapsos na terapia e, se a anticoagulação com ELIQUIS precisar ser temporariamente descontinuada por qualquer razão, deve-se retomar o tratamento o mais breve possível.

Insuficiência renal:
Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Como há dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular com clearance de creatinina < 15 mL/min, uma dose recomendada não pode ser fornecida (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15 – 29 mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população. Portanto,

ELIQUIS como monoterapia ou combinado com ácido acetilsalicílico (AAS) deve ser administrado com cautela nestes pacientes devido ao risco potencialmente maior de sangramento (vide item 3.

Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com a insuficiência renal leve ou moderada (vide item 3. Características Farmacológicas).

Insuficiência hepática:
ELIQUIS é contraindicado a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 4. Contraindicações).

ELIQUIS não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 3. Características Farmacológicas). ELIQUIS pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh A ou B) (vide item 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Interação com inibidores tanto do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) quanto da glicoproteína P (gpP) ELIQUIS pode ser usado com cautela em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Esses medicamentos podem aumentar a exposição à apixabana em duas vezes (vide item 6. Interações Medicamentosas) ou mais, na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição à apixabana (por exemplo, insuficiência renal grave).

A administração de inibidores potentes de ambos CYP3A4 e gpP não é recomendado em pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho ou quadril.

Inibidores potentes de CYP3A4 e gpP podem ser administrados com precaução em pacientes com fibrilação atrial não-valvular.

No caso de medicamentos que não são considerados inibidores potentes de CYP3A4 e gpP, não é necessário ajuste de dose (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Interação com indutores tanto do CYP3A4 quanto da gpP.
O uso concomitante de ELIQUIS com indutores potentes do CYP3A4 e da gpP (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) pode levar a uma redução de aproximadamente 50% na exposição da apixabana. Deve-se ter cautela na co-administração de ELIQUIS e indutores potentes tanto do CYP3A4 quanto da gpP (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Interações com outros medicamentos que afetam a hemostasia.
O uso concomitante de ELIQUIS com agentes antiplaquetários aumenta o risco de sangramento.
Cuidados devem ser tomados quando os pacientes são tratados concomitantemente com antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo ácido acetilsalicílico (AAS). O uso concomitante de outros inibidores da agregação plaquetária ou outros agentes antitrombóticos não são recomendados com ELIQUIS após cirurgia (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Em pacientes com fibrilação atrial e uma condição que justifica um ou dois tratamentos antiplaquetários, uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos deve ser feita antes de combinar este tratamento com ELIQUIS. Em um estudo clínico de pacientes com fibrilação atrial, o uso concomitante de AAS aumentou o principal risco de sangramento com apixabana de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de sangramento com varfarina de 2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste ensaio clínico houve uso limitado (2,3%) de tratamento antiplaquetário duplo concomitante com apixabana.

Em um ensaio clínico com pacientes com alto risco pós síndrome coronariana aguda, caracterizada por múltiplas comorbidades cardíacas e não cardíacas, que receberam AAS ou combinação de AAS e clopidogrel, foi relatado um aumento significativo do risco de sangramento por apixabana comparado com placebo.

Punção ou anestesia espinhal/epidural.
Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
Quando a anestesia neuroaxial (anestesia espinhal/epidural) ou punção espinhal/epidural é realizada, pacientes tratados com agentes antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolvimento de um hematoma epidural ou espinhal, que pode resultar em paralisia de longa duração ou permanente. O risco destes eventos pode ser aumentado com o uso pós-operatório de cateteres epidurais ou o uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia.

Cateteres por via epidural ou intratecal devem ser removidos pelo menos 5 horas antes da primeira dose do ELIQUIS. O risco também pode ser aumentado por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida. Os pacientes devem ser monitorados com frequência para os sinais e sintomas de comprometimento neurológico (por exemplo, dormência ou fraqueza nas pernas, disfunção da bexiga ou intestino). Se houver a percepção de comprometimento neurológico, é necessário diagnóstico e tratamento de urgência. Antes da intervenção neuroaxial, o médico deverá considerar o potencial benefício versus o risco em pacientes anticoagulados ou em pacientes a serem anticoagulados para tromboprofilaxia.

Cirurgia de fratura de quadril:
Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
O uso de apixabana não foi estudado em ensaios clínicos em pacientes submetidos à cirurgia de fratura
do quadril para avaliar a eficácia e a segurança nestes pacientes. Portanto, ELIQUIS não é recomendado para esses pacientes.

Pacientes com válvulas cardíacas protéticas:
A segurança e eficácia de ELIQUIS não foram estudadas em pacientes com válvulas cardíacas protéticas, com ou sem fibrilação atrial, portanto o uso de ELIQUIS não é recomendado nesses pacientes.

Informações sobre os excipientes:
ELIQUIS contém LACTOSE.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou máabsorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Uso durante a Gravidez:
Há dados limitados sobre a utilização de apixabana em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva. A apixabana não é recomendada durante a gravidez.

Categoria de risco de gravidez: B.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação:
Não se sabe se a apixabana ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais revelaram excreção da apixabana no leite. O risco para recém-nascidos e lactentes não pode ser excluído.

A decisão deve ser tomada entre interromper a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamento com apixabana.

Fertilidade:
Estudos em animais tratados diretamente com apixabana não mostraram efeito na fertilidade.

Uso em crianças:

A eficácia e segurança de ELIQUIS em crianças menores de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas:

ELIQUIS não tem influência, ou é desprezível, sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeito de outros fármacos sobre a apixabana.
Inibidores do CYP3A4 e gpP.

A co-administração de apixabana com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor forte tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a um aumento de 2 vezes em média na AUC de apixabana e um aumento de 1,6 vezes em média na Cmáx de apixabana. Não é necessário ajuste de dose para a apixabana quando em uso concomitante com cetoconazol. Entretanto, seu uso deve ser realizado com cautela em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos, como cetoconazol ou outros inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP e inibidores de protease do HIV (por exemplo, ritonavir) (vide item 5. Advertências e Precauções).

Inibidores potentes de CYP3A4 e gpP podem ser administrados com precaução em pacientes com fibrilação atrial não-valvular.

Espera-se que substâncias ativas não consideradas inibidores potentes de ambos CYP3A4 e gpP (por exemplo: diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamil, quinidina) causem um aumento das concentrações plasmáticas de apixabana em menor grau. O diltiazem (360 mg uma vez por dia), por exemplo, é considerado um inibidor moderado de CYP3A4 e um inibidor fraco de gpP, levando a um aumento de 1,4 vezes em média na AUC da apixabana e um aumento de 1,3 vezes na Cmáx. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor de gpP, mas não um inibidor de CYP3A4, provocou um aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes em média na AUC e na Cmáx da apixabana, respectivamente.

Nenhum ajuste de dose da apixabana é necessário quando co-administrada com inibidores pouco potentes de CYP3A4 e/ou gpP.

Indutores do CYP3A4 e gpP.
A co-administração de apixabana com rifampicina, um indutor potente tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a uma diminuição de aproximadamente 54% e 42% em média na AUC e na Cmáx de apixabana, respectivamente. O uso concomitante de apixabana com outros indutores potentes de CYP3A4 e de gpP (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) também podem levar a uma redução na concentração plasmática de apixabana. Nenhum ajuste de dose de apixabana é necessário durante o tratamento concomitante com tais agentes, no entanto indutores potentes tanto de CYP3A4 quanto de gpP devem ser co-administrados com cautela (vide item 5. Advertências e Precauções).

Anticoagulantes, inibidores da agregação plaquetária e AINEs
Após a administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) e apixabana (5 mg em dose única), um efeito aditivo sobre a atividade do anti-fator Xa foi observada.

Interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas não foram evidentes em indivíduos saudáveis quando apixabana foi co-administrada com ácido acetilsalicílico 325 mg uma vez por dia.

A apixabana quando co-administrada com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a combinação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg ácido acetilsalicílico uma vez por dia nos estudos fase 1, não mostrou um aumento relevante no tempo de sangramento, inibição da agregação plaquetária, ou prolongamento nos testes de coagulação (TP, RNI e TTPA) quando comparado com a administração dos agentes antiplaquetários sem apixabana.

O naproxeno (500 mg), um inibidor da gpP, levou a uma média de aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes na AUC e Cmáx de apixabana em indivíduos saudáveis, respectivamente. Correspondentes prolongamentos nos testes de coagulação foram observados para apixabana. Não foram observadas alterações no efeito do naproxeno sobre a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico e não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após a administração concomitante de apixabana e naproxeno.

Apesar desses achados, ELIQUIS deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente com AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) porque estes medicamentos normalmente aumentam o risco de sangramento.

Agentes relacionados com sangramentos graves não são recomendados concomitantemente com ELIQUIS, tais como: heparina não fracionada e derivados de heparina (incluindo heparinas de baixo peso molecular (HBPM)), oligossacarídeos inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaparinux), inibidores diretos da trombina (por exemplo, desirudina), agentes trombolíticos, antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrana, sulfimpirazona, antagonistas da vitamina K e outros anticoagulantes orais. Note que a heparina não fracionada pode ser administrada em doses necessárias para manter a permeabilidade de um cateter central venoso ou arterial (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em pacientes com fibrilação atrial e uma condição que justifica um ou dois tratamentos antiplaquetários, uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos deve ser feita antes de combinar este tratamento com ELIQUIS (vide item 5. Advertências e Precauções).

Outras terapias concomitantes:
Não foram observadas interações clinicamente significativas na farmacocinética ou farmacodinâmica quando a apixabana foi co-administrada com atenolol ou famotidina. A co-administração de 10 mg de apixabana com atenolol 100 mg não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de apixabana. Após a administração dos dois fármacos em conjunto, as médias de AUC e Cmáx de apixabana foram 15% e 18% menores do que quando administrados sozinhos. A administração de 10mg de apixabana com 40 mg de famotidina não teve efeito sobre AUC e Cmáx de apixabana.

Parâmetros laboratoriais:
Testes de coagulação (por exemplo, TP, RNI e TTPA) são afetados conforme o esperado pelo mecanismo de ação da apixabana (vide item 3. Características Farmacológicas). As mudanças observadas nesses testes de coagulação na dose terapêutica esperada são pequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade (vide item 3. Características Farmacológicas).

Pacientes pediátricos:
Os estudos de interação foram realizados somente em adultos.
Efeito da apixabana sobre outros fármacos.

Estudos in vitro com apixabana não demonstraram efeitos inibitórios sobre a atividade do CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50 > 45 μM) e mostraram efeito inibitório fraco sobre a atividade da CYP2C19 (IC50 > 20 μM) nas concentrações que são significativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observados nos pacientes.

A apixabana não induziu CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 em concentrações de até 20 μM. Portanto, a apixabana não deve alterar o clearance metabólico de fármacos co-administrados que são metabolizados por estas enzimas. A apixabana não é um inibidor significativo de gpP.

Em estudos realizados em indivíduos sadios, como descrito abaixo, a apixabana não alterou significativamente a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.

- Digoxina: a co-administração de apixabana (20 mg uma vez por dia) com digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato de gpP, não afetou a AUC ou a Cmáx da digoxina. Portanto, a apixabana não inibe o transporte de substratos de gpP.

- Naproxeno: a co-administração de dose única de apixabana (10 mg) com naproxeno (500 mg), um AINE comumente usado, não tem qualquer efeito sobre a AUC e Cmáx do naproxeno.

- Atenolol: a co-administração de uma dose única de apixabana (10 mg) com atenolol (100 mg), um beta-bloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:
Comprimidos de 2,5 mg: comprimidos revestidos amarelos, redondos, biconvexos com “893” gravado de um lado e “2½” do outro lado.
Comprimidos de 5 mg: comprimidos revestidos rosas, ovais, biconvexos com “894” gravado de um lado e “5” do outro lado. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR:
ELIQUIS deve ser utilizado por via oral, engolido com água, com ou sem alimentos.

Para segurança e eficácia desta apresentação, ELIQUIS não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Uso em Adultos:
Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
A dose recomendada de ELIQUIS é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral. A dose inicial deve ser tomada 12 a 24 horas após a cirurgia.

Os médicos podem considerar os potenciais benefícios da anticoagulação mais precoce para a profilaxia do tromboembolismo venoso, bem como os riscos de sangramento pós-cirúrgico ao decidirem sobre o momento de administração.

Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril: a duração do tratamento recomendada é de 32 a 38 dias após a cirurgia.

Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho: a duração do tratamento recomendada é de 10 a 14 dias após a cirurgia.

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.
A dose recomendada de ELIQUIS é de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Idade, peso corporal, creatinina sérica: em pacientes com pelo menos 2 das características a seguir, idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L), a dose recomendada de ELIQUIS é de 2,5 mg duas vezes ao dia.

Uso em Crianças e Adolescentes:
A eficácia e segurança de ELIQUIS em crianças abaixo de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Uso em Pacientes Idosos:
Nenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar.
Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular (vide item 3. Características Farmacológicas).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal:
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com a insuficiência renal leve ou moderada. Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15 – 29 mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população, portanto, ELIQUIS deve ser administrado com cautela nestes pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dados clínicos limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para estes pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina 15 - 29 mL/min, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar – Uso em Adultos – Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular. Como não há experiência clínica em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min, não é possível estabelecer uma dose recomendada. Como há dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática:
ELIQUIS pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh A ou B). Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

ELIQUIS não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 3.
Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

ELIQUIS é contraindicado a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 4. Contraindicações).

Pacientes com enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 x LSN) ou bilirrubinas totais ≥ 1,5 x LSN foram excluídos dos ensaios clínicos. Portanto, ELIQUIS deve ser utilizado com cautela nesta população (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas). A função hepática deve ser avaliada antes do início da terapia com ELIQUIS.

Peso Corporal
Nenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar –
Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular (vide item 3. Características Farmacológicas).

Gênero:
Nenhum ajuste de dose é necessário (vide item 3. Características Farmacológicas).

Convertendo de ou para anticoagulantes parenterais.
Em geral, a mudança do tratamento de anticoagulantes parenterais para ELIQUIS (e vice-versa) pode ser feita na próxima dose agendada.

Convertendo de ou para varfarina ou outros antagonistas de vitamina K.
Ao trocar a medicação dos pacientes de varfarina ou outro tratamento de antagonista de vitamina K para ELIQUIS, a varfarina ou o outro antagonista de vitamina K deve ser descontinuado e a administração de ELIQUIS deve ser iniciada quando a relação normalizada internacional (RNI) estiver abaixo de 2,0. Ao trocar a medicação de ELIQUIS para varfarina ou outro tratamento de antagonista de vitamina K, continuar a administração de ELIQUIS por 48 horas após a primeira dose de varfarina ou do outro tratamento de antagonista de vitamina K.

Cirurgia e procedimentos invasivos:
ELIQUIS deve ser descontinuado pelo menos 48 horas antes de cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com risco moderado ou alto de sangramento inaceitável ou clinicamente significante.

ELIQUIS deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes de uma cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com um risco baixo de sangramento ou, em caso de sangramento, caracterizar área não crítica e de fácil controle. Se a cirurgia ou procedimento invasivo não pode ser adiado, os devidos cuidados devem ser tomados em relação ao risco aumentado de sangramento. Esse risco de sangramento deve ser considerado em relação à urgência da intervenção.

Descontinuação temporária de ELIQUIS.
Descontinuar anticoagulantes, incluindo ELIQUIS, devido a sangramentos ativos, cirurgias eletivas ou procedimentos invasivos, coloca os pacientes em risco aumentado de trombose.

Evite lapsos na terapia, e se a anticoagulação com ELIQUIS precisar ser descontinuada por qualquer motivo, reinicie a terapia o mais breve possível.

Dose Esquecida:
Caso o paciente se esqueça de administrar ELIQUIS no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar e depois continuar com o esquema de doses duas vezes ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS:
Experiência clínica.

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.
A segurança de apixabana foi avaliada em um estudo fase II e três estudos fase III, incluindo 5.924 pacientes expostos a 2,5 mg de apixabana duas vezes por dia, submetidos a grandes cirurgias ortopédicas de membros inferiores (artroplastia eletiva de quadril ou de joelho), tratados por até 38 dias.

No total, 11% dos pacientes tratados com 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia apresentaram reações adversas. Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento durante o tratamento com apixabana na presença de fatores de risco associados, tais como lesões orgânicas susceptíveis a sangrar. Reações adversas comuns foram anemia, hemorragia, contusão e náusea. A incidência global de reações adversas como sangramento, anemia e anormalidades das transaminases (por exemplo, os níveis de alanina aminotransferase) foram numericamente menores em pacientes tratados com apixabana quando comparado com pacientes recebendo enoxaparina na fase II e III dos estudos envolvendo pacientes que foram submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. As reações adversas devem ser interpretadas dentro do contexto cirúrgico.

Como acontece com qualquer anticoagulante, o uso de ELIQUIS pode estar associado com um risco aumentado de sangramento oculto ou aparente de qualquer tecido ou órgão, que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade variam de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e que possui nova indicação terapêutica e nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em

Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE:

Não há antídoto para o ELIQUIS. A superdose com ELIQUIS pode resultar em um maior risco de sangramento.

Em estudos clínicos controlados, a administração de apixabana por via oral a indivíduos sadios, em doses até 50 mg por dia durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes ao dia durante 7 dias ou 50 mg uma vez por dia durante 3 dias) não teve reações adversas clinicamente relevantes.

Administração de carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg de apixabana reduziu a AUC média de apixabana em 50% e 27%, respectivamente, e não teve impacto no Cmáx. A meia-vida média da apixabana diminuiu de 13,4 horas quando foi administrada apenas apixabana para 5,3 horas e 4,9 horas, respectivamente, quando carvão ativado foi administrado 2 e 6 horas após a apixabana. Portanto, a administração de carvão ativado pode ser útil no gerenciamento de superdose com a apixabana ou ingestão acidental.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Reg. MS - 1.0180.0400
Responsável Técnico:
Dra. Elizabeth M. Oliveira
CRF-SP nº 12.529

Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company

State Road 3, Km 77,5
Humacao – Porto Rico

Embalado por:
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Loc. Fontana Del Ceraso
Anagni (Frosinone) – Itália
Importado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Rua Verbo Divino, 1711 – Chácara Santo Antônio – São Paulo – SP

CNPJ 56.998.982/0001-07
Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 06/04/2015.

 

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