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Bula do VENCLEXTA
Principio ativo: VENETOCLAX
Índice da Bula - Bula do Venclexta 100mg com 120 Comprimidos Revestidos
Cuide da sua saúde: leia a bula e evite a automedicação. Use medicamentos apenas com orientação de um médico ou farmacêutico.
Apresentações:
- Tratamento inicial: caixa com 42 comprimidos revestidos divididos em 4 embalagens semanais contendo:
Semana 01 (cartela amarela): 14 comprimidos revestidos com 10 mg de venetoclax. Semana 02 (cartela rosa): 7 comprimidos revestidos com 50 mg de venetoclax.
Semana 03 (cartela verde): 7 comprimidos revestidos com 100 mg de venetoclax.
Semana 04 (cartela roxa): 14 comprimidos revestidos com 100 mg de venetoclax.
- Tratamento semanal avulso de 10 mg: cartela amarela contendo 14 comprimidos revestidos com 10 mg de venetoclax.
- Tratamento semanal avulso de 50 mg: cartela rosa contendo 7 comprimidos revestidos com 50 mg de venetoclax.
- Tratamento mensal de manutenção: embalagem contendo 120 comprimidos revestidos com 100 mg de venetoclax.
Uso adulto
Composição:
Cada comprimido revestido de venclexta ® (venetoclax) de 10 mg contém:venetoclax ......................................…........ 10 mg
Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.
Cada comprimido revestido de venclexta ® (venetoclax) de 50 mg contém:
venetoclax ......................................…........ 50 mg
Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.
Cada comprimido revestido de venclexta ® (venetoclax) de 100 mg contém:
venetoclax ......................................…........ 100 mg
Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.
1. Para que este medicamento é indicado?
Leucemia linfocítica crônica
Venclexta® (venetoclax) é indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em pacientes adultosLeucemia mieloide aguda
Venclexta® (venetoclax), em combinação com os agentes hipometilantes azacitidina ou decitabina, ou em combinação com citarabina em baixa dose, é indicado para pacientes recém- diagnosticados com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e que são inelegíveis para quimioterapia intensiva, a critério do médico.2. Como este medicamento funciona?
Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é um tipo de câncer que afeta os glóbulos brancos, chamados linfócitos B, e os linfonodos. Na LLC, os linfócitos B se multiplicam mais rapidamente e vivem por mais tempo, de modo que há muitos deles no sangue.Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é um câncer das células precursoras mieloides do sangue (blastos mieloides). As alterações nestas células impedem que os blastos mieloides se tornem células sanguíneas maduras. Como resultado, há um acúmulo de blastos imaturos na medula e no sangue. Por sua vez, há muitos poucos glóbulos vermelhos, plaquetas e granulócitos (tipo de glóbulo branco).
Venclexta® (venetoclax) pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores da célula de linfoma B (Bcl-2). Venclexta® (venetoclax) funciona bloqueando esta proteína no corpo. Esta é uma proteína que ajuda as células cancerosas a sobreviverem. O bloqueio desta proteína ajuda a matar e reduzir o número de células cancerosas. Ele também retarda o agravamento (piora) da doença.
A superexpressão da Bcl-2 tem sido demonstrada em várias doenças malignas do sangue e tumores sólidos, e tem sido implicada como um fator de resistência para determinados agentes terapêuticos. Venclexta® (venetoclax) se liga diretamente à Bcl-2, ativando a morte celular programada, chamada de apoptose.
Seu médico dará a orientação necessária com relação ao tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento.
3. Quando não devo usar este medicamento?
Em pacientes com LLC, Venclexta® (venetoclax) não deve ser administrado em combinação a outros medicamentos que inibam fortemente a enzima do fígado CYP3A, no início do tratamento e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – interações medicamentosas ” e “ 6. Como devo usar este medicamento?”).4. O que devo saber antes de usar este medicamento?
Advertências e precauções:
Síndrome da lise tumoral (SLT)Pacientes apresentaram Síndrome de Lise Tumoral, incluindo eventos fatais com necessidade de diálise quando tratados com Venclexta® (venetoclax) (veja em “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?” ). A SLT é causada pela ruptura rápida das células cancerosas. Quando as células cancerosas são destruídas, libertam o seu conteúdo, conduzindo a níveis elevados de certas substâncias químicas (por exemplo, ácido úrico, potássio, fósforo) e baixos níveis de cálcio no sangue. Altos, ou baixos, níveis destas substâncias podem causar sérios danos aos rins e a outros órgãos, podendo levar à insuficiência renal súbita ou morte. As alterações no seu sangue que podem levar a SLT podem não ter sintomas. É muito importante realizar exames de sangue, a fim de tratar e prevenir a SLT. Os sintomas que podem estar associados com a morte celular rápida ou a SLT são: febre, calafrios, náusea, vômito, confusão, falta de ar, convulsão, arritmia cardíaca (batimento cardíaco irregular), urina escura ou turva, cansaço pouco comum, dor muscular e desconforto nas articulações. Se você notar qualquer um destes sintomas, contate o seu médico imediatamente.
Antes de começar a utilizar Venclexta® (venetoclax), o seu médico fará exames de sangue e um exame (por exemplo, uma tomografia computadorizada) para determinar o risco de SLT. É importante manter seus agendamentos programados para exames de sangue.
Para ajudar a evitar a SLT, beba 6 a 8 copos (aproximadamente 1,5 a 2 litros) de água por dia, especialmente a partir dos 2 dias anteriores e no dia da sua primeira dose de Venclexta® (venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada.
Venclexta® (venetoclax) pode causar uma rápida redução do tumor e, portanto, representa um risco para SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose. Alterações nos eletrólitos consistentes à SLT, que exigem rápido gerenciamento, podem ocorrer logo nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose de Venclexta® (venetoclax) e em cada aumento de dose.
O risco de SLT é constante, com base em vários fatores, incluindo comorbidades função renal particularmente reduzida, carga tumoral e esplenomegalia em LLC (veja em “ 6. Como devo usar este medicamento? ”). Uma função renal reduzida aumenta ainda mais este risco. Você deve ser avaliado pelo médico quanto ao risco de SLT. Seu médico pode lhe dar medicamentos para ajudar a prevenir a SLT. Seu médico pode interná-lo antes do início do tratamento para a administração de fluídos por via intravenosa (na veia), realizar exames de sangue e verificar se há SLT. O médico deve monitorar sua composição sanguínea e gerenciar prontamente as anormalidades. O médico poderá empregar medidas mais intensivas (hidratação intravenosa, monitoramento frequente e hospitalização) com o aumento do risco global. O médico poderá interromper a dose se necessário; ao reiniciar VENCLEXTA® (venetoclax) as orientações para modificação de dose devem ser seguidas (veja em “ 6. Como devo usar este medicamento? ”).
O uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) e um inibidor forte ou moderado da CYP3A aumentam a exposição de venetoclax e podem aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “ 6. Como devo usar este medicamento? – Posologia e “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamentosas”).
Além disso, os inibidores da P-gp podem aumentar a exposição ao venetoclax (veja em “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – interações medicamentosas” ).
Neutropenia
Foram apresentadas neutropenias (diminuição do número de neutrófilos, glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo) de grau 3 ou 4 em pacientes com LLC tratados com Venclexta® (venetoclax) (veja em “ 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?” ). Em pacientes com LMA, neutropenias de grau 3 ou 4 são comuns antes do início do tratamento. A contagem de neutrófilos pode piorar com Venclexta® (venetoclax) em combinação com um agente hipometilante ou com citarabina em baixa dose. A neutropenia pode recorrer com ciclos subsequentes da terapia. Durante todo o período do tratamento, os exames de sangue completos devem ser monitorados pelo seu médico. Interrupções da dose ou reduções da dose são recomendadas no caso de neutropenia grave. Devem ser consideradas medidas de suporte, incluindo antimicrobianos para qualquer sinal de infecção e o uso profilático de fatores de crescimento (por exemplo, G-CSF) (veja em “ 6. Como devo usar este medicamento? – posologia”, “3. Quando não devo usar este medicamento?” e “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – interações medicamentosas” ).
Infecções graves
Infecções graves, incluindo eventos de sepse e eventos com desfecho fatal, foram relatadas em pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em “ 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?” ). Você deve ser monitorado e tratado imediatamente pelo seu médico quanto a febre e quaisquer sintomas de infecção. Interrompa a dosagem, caso solicitado pelo seu médico.
Imunizações
A segurança e eficácia de imunizações com vacinas de vírus atenuado durante ou após o uso de Venclexta® (venetoclax) não foram estudadas. Você não deve receber vacinas vivas durante e após o tratamento com Venclexta® (venetoclax) até a recuperação das células B.
Cuidados e advertências para populações especiais:
Reprodução, gravidez e lactação
Estudos em animais demonstraram toxicidade embriofetal.
Dados em animais: em estudos de desenvolvimento embrionário e fetal, Venclexta® (venetoclax) foi administrado em camundongos fêmeas e coelhas grávidas para avaliar os efeitos potenciais após a implantação e subsequente desenvolvimento embrionário e fetal durante os respectivos períodos de gestação. Em camundongos, venetoclax foi associado com o aumento da perda pós-implantação e diminuição do peso corpóreo fetal em 150 mg/kg/dia (exposição materna de aproximadamente 1,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Em coelhas, 300 mg/kg/dia de venetoclax produziu toxicidade materna, mas nenhuma toxicidade fetal (exposição materna de aproximadamente 0,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Não foi observada teratogenicidade nos camundongos ou coelhas. Adicionalmente, o M27, principal produto do metabolismo de venetoclax que também possui atividade inibidora da Bcl-2, quando administrado na dose máxima viável de 250 mg/kg/dia em um estudo de desenvolvimento embriofetal de camundongo não produziu toxicidade embriofetal ou teratogênese. A dose de M27 de 250 mg/kg/dia resultou em exposições maternas que foram aproximadamente 9 vezes a exposição AUC humana a uma dose de 400 mg/dia de VENCLEXTA® (venetoclax).
Reprodução: mulheres com potencial reprodutivo devem fazer o teste de gravidez antes do início de Venclexta® (venetoclax). Mulheres com potencial reprodutivo devem usar um contraceptivo efetivo durante todo o tratamento com Venclexta® (venetoclax) e no mínimo 30 dias após a última dose. Com base nos resultados obtidos em animais, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com Venclexta® (venetoclax).
Gravidez: Venclexta® (venetoclax) não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados adequados e bem controlados sobre o uso de Venclexta® (venetoclax) em mulheres grávidas. Os estudos com animais mostraram toxicidade embrionária e fetal.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação: a excreção de Venclexta® (venetoclax) ou seus metabólitos no leite humano é desconhecida. Dados disponíveis em estudos com animais mostraram excreção de venetoclax/metabólitos de venetoclax no leite. O risco para recém-nascidos e/ou lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Venclexta® (venetoclax).
Uso em crianças
A segurança e eficácia de Venclexta® (venetoclax) em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida.
Uso em idosos
Não é necessário ajuste específico de dose para os pacientes idosos (?65 anos). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas em segurança ou eficácia entre pacientes <65 anos de idade e aqueles com ? 65 anos de idade nos estudos de combinação e monoterapia.
Insuficiência renal
Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (ClCr ? 30 mL/min).
Embora o comprometimento renal grave (ClCr ?15 mL/min e <30 mL/min) não tenha afetado a farmacocinética do venetoclax em 6 pacientes com LMA, a experiência clínica é limitada e a dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min) ou em pacientes em diálise.
Pacientes com função renal diminuída (ClCr < 80 mL/min) podem exigir a profilaxia e monitoramento mais intensos para reduzir o risco de Slt quando o tratamento com Venclexta® (venetoclax) for iniciado (veja em “6. Como devo usar este medicamento?”) .
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Recomenda-se uma redução da dose de 50% durante o tratamento em pacientes com insuficiência hepática grave. O monitoramento desses pacientes deve ser realizado mais de perto quanto aos sinais de toxicidade.
Efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas
Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de Venclexta® (venetoclax) na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Venclexta® (venetoclax) tem pouca ou nenhuma influência na habilidade de dirigir ou operar máquinas.
Abuso de drogas e dependência
Não há dados disponíveis quanto ao uso de Venclexta® (venetoclax) e o abuso ou dependência de drogas.
Interações medicamentosas:
Efeitos de outros medicamentos em venclexta ® (venetoclax)Venclexta® (venetoclax) é predominantemente metabolizado pela enzima CYP3A4.
Inibidores da CYP3A
A coadministração de cetoconazol aumentou a C máx de venetoclax em 130% e a AUC ? em 540%. A coadministração de ritonavir aumentou a C máx de venetoclax em 140% e a AUC em 690%.
Em comparação com 400 mg de venetoclax administrados isoladamente, a administração concomitante de posaconazol com 50 mg e 100 mg de venetoclax resultou em aumento de 61% e 86% na C max de venetoclax, respectivamente. A AUC 24 do venetoclax foi 90% e 144% maior, respectivamente.
Para pacientes que requerem o uso concomitante de Venclexta® (venetoclax) com inibidores fortes da CYP3A (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) ou inibidores moderados da CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, verapamil) a administração deve ser realizada de acordo com a Tabela 07. Você deve ser monitorado de perto para sinais de toxicidade ao Venclexta® (venetoclax). (veja em “ 6. Como devo usar este medicamento? – posologia” ). Retome a dose de Venclexta® (venetoclax) que estava sendo administrada antes do início do uso do inibidor da CYP3A, 2 a 3 dias após a descontinuação do uso do inibidor (veja em “ 6. Como devo usar este medicamento? – posologia” ).
Evite produtos a base de toranja (grapefruit), laranja-azeda e carambola durante o tratamento com Venclexta® (venetoclax), uma vez que contém inibidores da CYP3A.
Inibidores da OATP1B1/1B3 e P-gp
A coadministração de uma dose única de rifampicina, uma inibidora da OATP1B1/1B3 e P-gp, aumentou a C max de venetoclax em 106% e a AUC ? em 78%.
Evite o uso concomitante de venetoclax com inibidores da P-gp (ex: amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipino, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor) no início e durante a fase de escalonamento de dose. Se for necessário utilizar um inibidor da P-gp, monitore atentamente os sinais de toxicidades.
Indutores da CYP3A
A coadministração de rifampicina, um forte indutor da CYP3A, uma vez ao dia, diminuiu a C max de venetoclax em 42% e a AUC ? em 71%. Evitar o uso concomitante de Venclexta® (venetoclax) com indutores fortes da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, Erva-de-São-João) ou indutores moderados da CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila, nafcilina). Considerar tratamentos alternativos com menos indutores da CYP3A.
azitromicina
O uso concomitante de venetoclax com azitromicina diminuiu a C max de venetoclax em 25% e o AUC ? em 35%. Não é necessário ajuste de dose quando o venetoclax é coadministrado com azitromicina.
Efeitos de venclexta ® (venetoclax) em outros medicamentos:
varfarina
Em um estudo de interação medicamento-medicamento em pacientes saudáveis, uma administração única de venetoclax com varfarina resultou em um aumento de 18% a 28% na C max e na AUC ? da R-varfarina e S-varfarina. Uma vez que venetoclax não foi administrado em estado estacionário, recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR) seja cuidadosamente monitorada em pacientes recebendo varfarina.
Substratos de P-gp
A administração de uma única dose de 100 mg de Venclexta® (venetoclax) com digoxina resultou em um aumento de 35% na C max de digoxina e um aumento de 9% na AUC ? de digoxina. Portanto, a coadministração de substratos P-gp de índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina, everolimo e sirolimo) com Venclexta® (venetoclax) deve ser evitada. Se um substrato de P-gp de índice terapêutico estreito deve ser usado, ele deve ser tomado pelo menos 6 horas antes de Venclexta® (venetoclax).
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?
Venclexta® (venetoclax) deve ser mantido em sua embalagem original e conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).Embalagem destinada ao tratamento de manutenção (frasco com comprimidos revestidos de 100 mg):
Após aberto, válido por 58 dias.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
O comprimido revestido contendo 10 mg de venetoclax é apresentado como comprimido redondo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação “V” em um dos lados e “10” no outro. O comprimido revestido contendo 50 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração bege, com gravação “V” em um dos lados e “50” no outro.O comprimido revestido contendo 100 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação “V” em um dos lados e “100” no outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
6. Como devo usar este medicamento?
Modo de uso:
Venclexta® (venetoclax) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente. Você deveadministrar os comprimidos de Venclexta® (venetoclax) com água e durante as refeições, preferencialmente sempre no mesmo horário do dia. Venclexta® (venetoclax) deve ser ingerido inteiro, não podendo ser mastigado, esmagado ou partido antes da ingestão.
Para ajudar a evitar a Síndrome da Lise Tumoral (SLT), é muito importante manter-se hidratado e beber água todos os dias enquanto estiver tomando Venclexta® (venetoclax). Especialmente nos 2 dias anteriores (Dia de Preparo 1 e Dia de Preparo 2) do início do tratamento da sua primeira dose de Venclexta® (venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada beba bastante água (06 a 08 copos ou 1,5 a 2l) durante todos os dias de tratamento com
Venclexta® (venetoclax).
Beba bastante água durante a administração de venclexta® (venetoclax), isso ajuda a reduzir o risco da síndrome da lise tumoral (slt). Durante as primeiras 04 semanas de tratamento, um guia calendário é disponibilizado para auxiliá-lo a acompanhar a quantidade de medicamento (concentração e número de comprimidos) e a quantidade de água que você deve tomar nos dias determinados. Preencha a data da tomada de dose no calendário de cada semana mantendo assim um acompanhamento de sua dose e da quantidade de água a ser ingerida (06 a 08 copos ou 1,5 a 2l) nos dias marcados com “beba água”.
Não coma ou tome suco de toranja (grapefruit), laranja-azeda (inclusive geleia) e carambola enquanto estiver usando Venclexta® (venetoclax). Estes produtos podem aumentar a quantidade de venetoclax no sangue.
Posologia:
Leucemia linfocítica crônica
Venclexta® (venetoclax) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O seu médico indicará a duração do tratamento. Sempre tome o seu medicamento exatamente de acordo com as orientações de seu médico.Você iniciará o tratamento com uma pequena dose de Venclexta® (venetoclax) por 1 semana e gradualmente, seu médico aumentará a dose nas 4 semanas seguintes até a dose padrão completa. Tome a sua dose com a primeira refeição do dia e sempre no mesmo horário.
Se você estiver tomando medicamentos que podem ter interação com Venclexta® (venetoclax), o seu médico pode optar por reduzir a dose inicial. Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que você esteja, ou possa tomar.
Dosagem durante o primeiro mês de tratamento
A dose inicial de Venclexta® (venetoclax) comprimidos revestidos é de 20 mg (2 comprimidos de 10 mg), uma vez ao dia, por 7 dias (Semana 01). A dose de Venclexta® (venetoclax) deve ser administrada de acordo com o escalonamento de dose semanal durante o primeiro mês de tratamento até uma dose diária recomendada de manutenção de 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) a partir da Semana 05, conforme apresentado na tabela a seguir. O escalonamento de dose em 5 semanas, durante o primeiro mês de tratamento é desenhado para reduzir gradualmente a carga tumoral (diminuição do volume) e o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT).
Tabela 01. Escalonamento de dose durante o primeiro mês de tratamento em pacientes com l lc
| Semana | Dose diária de venclexta ® (venetoclax) |
| 01 | 20 mg (2 comprimidos de 10 mg) |
| 02 | 50 mg (1 comprimido de 50 mg) |
| 03 | 100 mg (1 comprimido de 100 mg) |
| 04 | 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) |
| 05 | 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) |
Venclexta ® (venetoclax) em monoterapia
A dose recomendada de Venclexta® (venetoclax) é de 400 mg uma vez por dia após o paciente ter completado o cronograma de primeiro mês de tratamento. Venclexta® (venetoclax) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente.
Venclexta ® (venetoclax) em combinação com rituximabe
Inicie a administração de rituximabe após completar o cronograma da fase de escalonamento de dose com Venclexta® (venetoclax) conforme Tabela 01 e tenha administrado a dose de 400 mg de Venclexta® (venetoclax) durante 7 dias.
Continuar Venclexta® (venetoclax) 400 mg, uma vez por dia, durante 24 meses a partir do ciclo 1 - dia 1 de rituximabe.
Venclexta ® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe
Venclexta® (venetoclax) deve ser administrado por um total de 12 ciclos: 6 ciclos em combinação com obinutuzumabe, seguido de 6 ciclos de Venclexta® (venetoclax) como agente único.
No Ciclo 1, dia 1, inicie a administração de 1000 mg de obinutuzumabe (a dose pode ser dividida em 100 mg e 900 mg nos dias 1 e 2, respectivamente). Administre 1000 mg nos dias 8 e 15 do Ciclo 1, e no dia 1 dos 5 ciclos subsequentes (total de 6 ciclos, 28 dias cada).
No Ciclo 1, dia 22, inicie a administração de Venclexta® (venetoclax) de acordo com o cronograma de escalonamento de dose (veja Tabela 01), continuando até o dia 28 do ciclo 2. Após completar o cronograma de escalonamento de dose, os pacientes devem continuar a administração de 400 mg de Venclexta® (venetoclax), uma vez ao dia, à partir do Ciclo 3, dia 1, de obinutuzumabe até o final do Ciclo 12.
Leucemia mieloide aguda
A dose de Venclexta® (venetoclax) para o tratamento de pacientes com Leucemia Mieloide Aguda depende do agente de combinação. O esquema posológico de Venclexta® (venetoclax) (incluindo o escalonamento de dose) é apresentado na Tabela a seguir (Tabela 02).Tabela 02. Cronograma de dosagem para a fase de escalonamento de dose em pacientes com lma
| Dia | Dose diária de venclexta ® (venetoclax) | |
| 1 | 100 mg | |
| 2 | 200 mg | |
| 3 | 400 mg | |
| A partir do dia 4 | 400 mg Quando em combinação com um agente hipometilante | 600 mg Quando em combinação com citarabina em baixa dose |
Inicie a administração do agente hipometilante ou citarabina de baixa dose no Ciclo 1 Dia 1.
A azacitidina deve ser administrada a 75 mg/m 2 por via subcutânea nos Dias 1 a 7 de cada ciclo de 28 dias, começando no Ciclo 1 Dia 1.
A decitabina deve ser administrada a 20 mg/m 2 por via intravenosa nos Dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias, começando no Ciclo 1 dia 1.
A citarabina deve ser administrada na dose de 20 mg/m 2 por via subcutânea uma vez ao dia nos dias 1 a 10 de cada ciclo de 28 dias, começando no Ciclo 1 Dia 1.
Interrompa a administração de Venclexta® (venetoclax) conforme necessário para o manejo de toxicidades hematológicas e recuperação do hemograma. Consulte as informações de prescrição de azacitidina ou decitabina ou de citarabina de baixa dose para obter informações adicionais.
Venclexta® (venetoclax), em combinação com um agente hipometilante ou citarabina em baixa dose, deve ser continuado até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável seja observada.
Avaliação do risco de síndrome da lise tumoral (slt) e profilaxia:
Pacientes tratados com Venclexta® (venetoclax) podem desenvolver SLT. Consulte a seção apropriada abaixo para detalhes específicos sobre o seu gerenciamento. Seu médicodeve avaliar seus fatores específicos para o nível de SLT e fornecer hidratação profilática e anti- hiperuricêmicos antes da primeira dose de Venclexta® (venetoclax) para reduzir o risco de SLT.
- Leucemia linfocítica crônica
O médico deve realizar avaliações da carga tumoral, incluindo avaliação radiográfica (por exemplo, tomografia computadorizada). O médico deve realizar avaliações da sua composição sanguínea (creatinina, ácido úrico, potássio, fósforo e cálcio) e também realizar a correção de anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).
Profilaxia para a síndrome da lise tumoral:
- Leucemia linfocítica crônica
Tabela 03. Profilaxia de slt recomendada com base na carga tumoral em pacientes com llc
| Carga tumoral | Profilaxia | Monitoramento do sangue c,d | ||
| Hidratação a | Anti- hiperuricêmicos B | Configuração e frequencia das avaliações | ||
| Baixa | Todos LN <5 cm E CAL <25 x10 9 /l | Oral (1,5-2 L) | Alopurinol | Ambulatório
|
| Média | Qualquer LN 5 cm à <10 cm OU CAL ?25 x10 9 /l | Oral (1,5-2 L) e considerar intravenosa adicional | Alopurinol | Ambulatório
|
| Alta | Qualquer LN ?10 cm OU CAL ?25 x10 9 /l e qualquer LN ?5 cm | Oral (1,5-2 L) e intravenosa (150-200 mL/hr conforme tolerado) | Alopurinol; considere a rasburicase se o ácido úrico basal estiver elevado | No Hospital
Ambulatório
|
| CAL = contagem absoluta de linfócitos; ClCr = clearance de creatinina, LN = linfonodo. a Instrua os pacientes a beber água diariamente, começando 2 dias antes e durante a fase de escalonamento da dose, especificamente antes e nos dias da administração no início e em cada aumento subsequente da dose. Administre a hidratação intravenosa a qualquer paciente que não possa tolerar a hidratação oral. | ||||
c Avaliar as químicas do sangue (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina); revise em tempo real.
d Para pacientes com risco de SLT, monitore as químicas no sangue de 6 a 8 horas e 24 horas a cada dose do escalonamento subsequente.
- Leucemia mieloide aguda
As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser adotadas pelo seu médico:
- Todos os pacientes devem ter uma contagem de glóbulos brancos <25 × 10 9 /l antes do início da terapia com Venclexta® (venetoclax) e pode ser necessária a citorredução antes do início do tratamento.
- Todos os pacientes devem ser hidratados adequadamente e receber agentes anti-hiperuricêmicos antes do início da primeira dose de Venclexta® (venetoclax) e durante a fase de escalonamento de dose.
- Realize a avaliação bioquímica (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) e corrija as anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com Venclexta® (venetoclax).
- Monitore os parâmetros bioquímicos sanguíneos para SLT na pré-dose, 06 a 08 horas após cada nova dose durante o escalonamento de dose, e 24 horas após atingir a dose final.
- Para pacientes com fatores de risco para SLT (como por exemplo, blastos circulantes, alta carga de leucemia na medula óssea, níveis elevados de lactato desidrogenase (LDH) no pré-tratamento ou redução da função renal), medidas adicionais devem ser consideradas, incluindo aumento da monitorização laboratorial e redução da dose inicial de Venclexta® (venetoclax).
Alteração da dose baseada na toxicidade:
- Leucemia linfocítica crônica
Tabela 04. Modificações de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) recomendadas para toxicidades em CLL
| Evento | Ocorrência | Ação |
| Síndrome de lise tumoral | ||
| Alterações na química do sangue ou sintomas sugestivos de SLT | Qualquer | Não administre a dose do dia seguinte. Se resolvido dentro de 24 a 48 horas após a última dose, retome a mesma dose. |
| Para qualquer alteração na química do sangue que exija mais de 48 horas para ser resolvida, retome com uma dose reduzida (consulte a Tabela 07) (veja item “6. Como devo usar este medicamento?”). | ||
| Para quaisquer eventos de SLT b clínicos, reinicie em uma dose reduzida após a resolução (consulte a Tabela 07) (veja item “6. Como devo usar este medicamento?”). | ||
| Toxicidades não hematológicas | ||
| Toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 | 1ª ocorrência | Interromper Venclexta® (venetoclax). Depois que a toxicidade for resolvida para o Grau 1 ou o nível basal, a terapia com Venclexta® (venetoclax) poderá ser retomada na mesma dose. Não é necessária modificação da dose. |
| 2ª ocorrência e subsequentes | Interromper Venclexta® (venetoclax). Siga as diretrizes de redução de dose na Tabela 07 ao retomar o tratamento com Venclexta® (venetoclax) após a resolução. Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério do médico. | |
| Toxicidades hematológicas | ||
| Neutropenia de grau 3 com infecção ou febre; ou toxicidade hematológica de Grau 4 (exceto linfopenia) (ver item “6. Como devo usar este medicamento?”). | 1ª ocorrência | Interromper Venclexta® (venetoclax). Para reduzir os riscos de infecção associados à neutropenia, o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) pode ser administrado com Venclexta® (venetoclax) se clinicamente indicado. Depois que a toxicidade for resolvida para o Grau 1 ou o nível basal, a terapia com Venclexta® (venetoclax) poderá ser retomada na mesma dose. |
| 2ª ocorrência e subsequentes | Interromper Venclexta® (venetoclax). Considere usar o G-CSF como clinicamente indicado. Siga as diretrizes de redução de dose na Tabela 07 ao retomar o tratamento com Venclexta® (venetoclax) após a resolução. Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério do médico. | |
| Considere descontinuar VENCLEXTA® (venetoclax) em pacientes que necessitam de reduções de dose para menos de 100 mg por mais de 2 semanas. a As reações adversas foram classificadas usando o NCI CTCAE versão 4.0. b SLT clínica foi definido como SLT laboratorial com consequências clínicas, como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões (ver item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). | ||
Tabela 05. Redução de Dose pela Toxicidade durante o tratamento da LLC com VENCLEXTA® (venetoclax)
| Dose na interrupção | Dose de retomadaa |
| 400 mg | 300 mg |
| 300 mg | 200 mg |
| 200 mg | 100 mg |
| 100 mg | 50 mg |
| 50 mg | 20 mg |
| 20 mg | 10 mg |
| a Continue a dose de retomada por 1 semana antes de aumentar a dose. | |
Leucemia mieloide aguda
- Alteração da dose por outras toxicidades
Seu médico deve avaliar a remissão no final do Ciclo 1a avaliação da medula óssea é recomendada depois e durante o tratamento, conforme necessário e seu médico deve realizar o monitoramento da contagem sanguínea de modo frequente através do grau das citopenias. A dose de VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser interrompida conforme necessário para o manejo de algumas reações adversas para permitir a recuperação do hemograma (vide itens “ 4. O que devo saber antes de usar este medicamento? ” e “ 8. Quais os males que este medicamento pode me causar? ”) ou, se necessário, Venclexta® (venetoclax) deve ser descontinuado permanentemente. A Tabela a seguir mostra as diretrizes de modificação de dose para neutropenia de Grau 4 (Contagem total de neutrófilos - CTN <500/microlitro) com ou sem febre ou infecção; ou trombocitopenia de Grau 4 (contagem de plaquetas <25.000/microlitro) (vide item “ 4. O que devo saber antes de usar este medicamento? ”).
Tabela 06. Modificações de dose recomendadas para toxicidadesa durante o tratamento da LMA com VENCLEXTA® (venetoclax)
| Evento | Ocorrência | Ação |
| Toxicidades Hematológicas | ||
| Neutropenia grau 4 com ou sem febre ou infecção, ou trombocitopenia grau 4 | Ocorrência antes da remissãob ser alcançada | Na maioria dos casos, não interrompa VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina, decitabina ou citarabina em baixas doses devido a citopenias antes de alcançar a remissão. |
| Primeira ocorrência após atingir a remissão e duração de pelo menos 7 dias | Atrasar os ciclos de tratamento subsequentes de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina, decitabina ou citarabina em dose baixa e monitorar as contagens sanguíneas. Administrar fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) se clinicamente indicado para neutropenia. Após a resolução para grau 1 ou 2, retome VENCLEXTA® (venetoclax) na mesma dose em combinação com azacitidina, decitabina ou citarabina em dose baixa. | |
| Ocorrências subsequentes em ciclos após atingir a remissão e com duração de 7 dias ou mais | Atrasar o ciclo de tratamento subsequente de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina, decitabina ou citarabina em dose baixa e monitorar as contagens sanguíneas. Administrar G-CSF se clinicamente indicado para neutropenia. Após a resolução para grau 1 ou 2, retome VENCLEXTA® (venetoclax) na mesma dose em combinação com azacitidina, decitabina ou citarabina em dose baixa e reduza a duração da administração de VENCLEXTA® (venetoclax) em 7 dias durante cada um dos ciclos subsequentes, ou seja, 21 dias em vez de 28 dias. | |
| Toxicidades Não Hematológicas | ||
| Toxicidades não hematológicas de grau 3 ou 4 | Qualquer ocorrência | Interromper VENCLEXTA® (venetoclax) se não for resolvido com cuidados de suporte. Após a resolução para grau 1 ou nível basal, retome VENCLEXTA® (venetoclax) na mesma dose. |
| a As reações adversas foram classificadas utilizando o NCI CTCAE versão 4.0. b Considerar avaliação da medula óssea | ||
- Alteração da dose pelo uso de inibidores da CYP3A
Em todos os pacientes, se um inibidor da CYP3A deve ser utilizado, siga as recomendações para gerenciar as interações medicamentosas resumidas na Tabela 0. Você deve ser monitorado de perto para quaisquer sinais de toxicidade (veja em “6. Como devo usar este medicamento? - alteração da dose por outras toxicidades”).
Retomar a mesma dose de Venclexta® (venetoclax) entre 2 e 3 dias após a interrupção do inibidor da CYP3A (veja em “6. Como devo usar este medicamento? - alteração da dose por outras toxicidades” e “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – interações medicamentosas ” ).
Tabela 07. Gerenciamento do potencial de interações de Venclexta® (venetoclax) com inibidores da CYP3A
| Inibidores | Início e fase de escalonamento de dose | Dose diária constante (após fase de escalonamento de dose) a | |
| Inibidor forte da CYP3A | Llc | Contraindicado | Reduzir a dose de Venclexta® (venetoclax) para 100 mg ou menos |
| Lma | Dia 1 – 10 mg Dia 2 – 20 mg Dia 3 – 50 mg Dia 4 – 100 mg ou menos | ||
| Inibidor moderado da CYP3A | Reduzir a dose de Venclexta® (venetoclax) em pelo menos 50% | ||
| a Nos pacientes com LLC, evitar o uso concomitante de Venclexta® (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados de CYP3A. Considere medicamentos alternativos ou reduza a dose de Venclexta® (venetoclax) conforme descrito na Tabela 07. | |||
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
7. O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?
Se você se esquecer de tomar uma dose de Venclexta® (venetoclax) no período de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, deverá tomá-la o quanto antes, retomando- tratamento normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.
Se você se esquecer de tomar uma dose por mais de 8 horas do horário em que normalmente toma
- medicamento, entre em contato com o seu médico. A dose esquecida NÃO deverá ser tomada, retomando o esquema de administração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.
8. Quais os males que este medicamento pode me causar?
Experiência durante os estudos clínicos em LLC:Venclexta ® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe
- Estudo bo25323 (cll14)
No momento da análise dos dados, a duração mediana da exposição ao venetoclax foi de 10,5 meses (intervalo: 1 a 13,5 meses) e ao obinutuzumabe e clorambucil por 6 e 12 ciclos, respectivamente.
No braço venetoclax + obinutuzumabe, eventos adversos levaram à descontinuação em 16% dos pacientes, reduções de dose em 21% dos pacientes e interrupções de dose em 74% dos pacientes. A reação adversa mais comum que levou à interrupção de dose de venetoclax foi a neutropenia.
Tabela 08: resumo das reações adversas reportadas com incidência ?10% e > 5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venet oclax + obinutuzum abe co mparado com clorambucil + obinutuzumabe
| VENCLEXTA® (venetoclax) + obinutuzumabe (número de pacientes =212) | Clorambucil + obinutuzumabe (número de pacientes=214) | |||
| Reação adversa por órgão de sistema do corpo | Todos os graus % (frequência) | Graus 3 ou 4 % | Todos os graus % | Graus 3 ou 4 % |
| Alterações no sistema sanguíneo e linfático | ||||
| Neutropeniaa | 60 (Muito Comum) | 56 | 62 | 52 |
| Alterações gastrointestinais | ||||
| Diarreia | 28 (Muito Comum) | 4 | 15 | <1 |
| a Inclui neutropenia e diminuição na contagem de neutrófilos | ||||
Outras reações adversas relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe são apresentadas abaixo:
Alterações no sistema sanguíneo e linfático : anemia (17%), neutropenia febril (6%), linfopenia (1%).
Alterações gastrointestinais : náuseas (19%), constipação (13%), vômitos (10%).
Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (15%).
Infecções e infestações: pneumonia (8%), infecções do trato respiratório superior (8%), infecções do trato urinário (5%), sepse a (4%).
Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).
Alterações no metabolismo e nutrição: hiperuricemia (4%), hipercalemia (2%), hiperfosfatemia (2%), hipocalcemia (1%) Síndrome da Lise Tumoral (1%).
aInclui os seguintes termos: sepse, choque séptico, urosepse.
- Venclexta ® (venetoclax) em combinação com rituximabe
As descontinuações devido a eventos adversos ocorreram em 16% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 15% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 71% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. A reação adversa mais comum que levou à interrupção da dose de venetoclax foi a neutropenia.
A tabela 09 apresenta as reações adversas reportadas no estudo Go28667 (murano) - venetoclax em combinação com rituximabe:
Tabela 09: resumo das reações adversas reportadas com incidência ?10% e > 5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe comparado com bendamustina+ rituximabe
| Venclexta ® (venetoclax) + rituximabe (número de pacientes =194) | Bendamustina + rituximabe (número de pacientes=188) | |||
| Reação adversa por órgão de sistema | Todos os graus % (frequência) | Graus 3 ou 4 % | Todos os graus % | Graus 3 ou 4 % |
| Alterações no sistema sanguíneo e linfático | ||||
| Neutropenia | 61 (Muito Comum) | 58 | 44 | 39 |
| Alterações gastrointestinais | ||||
| Diarreia | 40 (Muito Comum) | 3 | 17 | 1 |
| Infecções e infestações | ||||
| Infecção do trato respiratório superior | 22 (Muito Comum) | 2 | 15 | 1 |
| Alterações no metabolismo e nutrição | ||||
| Síndrome da Lise Tumoral | 3 (Comum) | 3 | 1 | 1 |
Com base no perfil de segurança existente de Venclexta® (venetoclax), outras reações adversas a medicamentos (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + rituximabe do estudo clínico incluem:
Alterações no sistema sanguíneo e linfático : anemia (16%), neutropenia febril (4%), linfopenia (0%; considerada como reação adversa com base no mecanismo de ação).
Alterações gastrointestinais : náuseas (21%), constipação (14%), vômitos (8%).
Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (18%).
Infecções e infestações: pneumonia (9%), infecções do trato urinário (6%), sepse (1%).
Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).
Alterações no metabolismo e nutrição: hipercalemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%).
Durante o tratamento com agente único Venclexta® (venetoclax) após a conclusão do tratamento combinado de venetoclax + rituximabe, as reações adversas mais comuns de todos os graus (? 10% dos pacientes) foram diarreia (19%), neutropenia (14%) e infecção do trato respiratório superior (12%). A reação adversa mais comum de grau 3 ou 4 (?2% de pacientes) foi a neutropenia (11%).
- Venclexta ® (venetoclax) em monoterapia
As reações adversas graves mais frequentemente relatadas (? 2%) que não foram relacionadas à progressão da doença foram pneumonia e neutropenia febril. Interrupções do tratamento devido à eventos adversos não relacionadas à progressão da doença ocorreram em 9% dos pacientes. Reduções de dose devido aos eventos adversos ocorreram em 13% dos pacientes. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 36% dos pacientes. Dos eventos adversos mais frequentes (? 4%), levando a reduções de dose ou interrupções, a neutropenia foi identificada como reação adversa (5% e 4%, respectivamente).
As reações adversas identificadas em 3 ensaios com pacientes com LLC previamente tratados utilizando um agente único, Venclexta® (venetoclax) em monoterapia são apresentadas abaixo:
- Alterações no sistema sanguíneo e linfático
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia febril.
- Alterações gastrointestinais
- Alterações gerais e condições do local de aplicação
- Infecções e infestações
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato urinário, sepse d .
- Investigações
- Alterações no metabolismo e nutrição E
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Síndrome da Lise Tumoral i , hiperuricemia j .
a Inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).
b Inclui anemia e diminuição de hemoglobina.
c Inclui linfopenia e diminuição da contagem de linfócitos.
d Inclui sepse por Escherichia , sepse, choque séptico, urosepse, bacteremia por corynebacterium , sepse por Corynebacterium , bacteremia por Klebsiella , sepse por Klebsiella , sepse pulmonar, bacteremia por Staphylococcus e sepse por Staphylococcus .
e Reações adversas para este sistema corporal são relatadas para pacientes que seguiram o esquema de escalonamento de dose de 5 semanas,profilaxia de SLT e monitoramento de dose descrito na seção “6. Como devo usar este medicamento? - posologia”.
f Inclui hipercalemia e aumento de potássio no sangue.
g Inclui hiperfosfatemia e aumento do fósforo no sangue.
h Inclui hipocalcemia e diminuição do cálcio no sangue.
i Reportados como evento de Síndrome da Lise Tumoral.
j Inclui hiperuricemia e aumento de ácido úrico no sangue.
Experiência durante os estudos clínicos em lma:
Estudo viale-aA segurança de Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina (N = 283) versus placebo com azacitidina (N = 144) foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.
A duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo: <0,1 a 30,7 meses) no braço de Venclexta® (venetoclax) e m combinação com azacitidina e de 4,3 meses (intervalo: 0,1 a 24,0 meses) no braço de placebo com azacitidina.
O número mediano de ciclos de azacitidina foi de 7,0 (intervalo: 1,0 a 30,0) no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina e 4,5 (intervalo de 1,0 a 26,0) no braço de placebo com azacitidina.
No braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina, reações adversas graves foram relatadas em 83% dos pacientes, sendo as mais frequentes (?5%) neutropenia febril (30%), pneumonia (23%) e sepse (16%). No braço de placebo com azacitidina, foram notificadas reações adversas graves em 73% dos pacientes.
No braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina, as reações adversas levaram à descontinuação do tratamento com venetoclax em 24% dos pacientes, redução da dose de venetoclax em 2% e interrupções da dose de venetoclax em 72%.
No estudo Viale-a a incidência de eventos adversos que levaram à morte no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina foi de 22,6%. Os eventos adversos mais comuns (> 2%) que levaram à morte foram pneumonia (3,9%) e sepse (2,1%).No braço do placebo + azacitidina, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 20,1%, com sepse (3,5%) e pneumonia (2,1%) como as reações mais comuns que levaram à morte.
No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas levaram a interrupções do tratamento com placebo em 20% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 4% e interrupções da dose de placebo em 57%.
No braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina, nenhum evento levou à descontinuação do venetoclax em ?5% dos pacientes.
As reações adversas mais frequentes (?5%) que levaram a interrupções da dose de venetoclax no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram neutropenia febril (20%), neutropenia (20%), pneumonia (14%), trombocitopenia (10%) e sepse (8%). No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas mais frequentes (>5%) que levaram à interrupção da dose de placebo foram pneumonia (14%), neutropenia (10%) e sepse (6%). Entre os pacientes que atingiram a liberação da medula óssea de células leucêmicas 53% foram submetidos a interrupções de dose para CTN <500microlitro.
As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 7% (21/283) e 15% (43/283), respectivamente.
Tabela 10. Reações adversas comuns (?10%) relatadas com incidência ?5% mais alta (todos os graus) ou ?2% mais alta (grau ?3) em pacientes tratados com venclexta® (venetoclax) + azacitidina em comparação com placebo + azacitidina
| Reação adversa por sistema corporal | Todos os graus (frequência) | Venclexta® (venetoclax) + azacitidina (n= 283) | Placebo + azacitidina (n=144) | ||
| Todos os graus (%) | Grau ?3 (%) | Todos os graus (%) | Grau ?3 (%) | ||
| Alterações no sistema sanguíneo e linfático | |||||
| Trombocitopeniaa | Muito comum | 51 | 48 | 41 | 38 |
| Neutropeniab | Muito comum | 45 | 45 | 30 | 28 |
| Neutropenia febril | Muito comum | 42 | 42 | 19 | 19 |
| Anemiac | Muito comum | 28 | 26 | 21 | 20 |
| Alterações gastrointestinais | |||||
| Náusea | Muito comum | 44 | 2 | 35 | <1 |
| Diarreia | Muito comum | 41 | 5 | 33 | 3 |
| Vômitos | Muito comum | 30 | 2 | 23 | <1 |
| Estomatite | Muito comum | 12 | <1 | 6 | 0 |
| Alterações gerais e condições do local de aplicação | |||||
| Fadiga | Muito comum | 21 | 3 | 17 | 1 |
| Astenia | Muito comum | 16 | 4 | 8 | <1 |
| Infecções e infestações | |||||
| Sepsed | Muito comum | 18 | 18 | 14 | 14 |
| Alterações no metabolismo e nutrição | |||||
| Diminuição do apetite | Muito comum | 25 | 4 | 17 | <1 |
| Alterações musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos | |||||
| Artralgia | Muito comum | 12 | <1 | 5 | 0 |
| Distúrbio do sistema nervoso | |||||
| Tontura/síncopee | Muito comum | 19 | 4 | 8 | 1 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | |||||
| Dispneia | Muito comum | 13 | 3 | 8 | 2 |
| Distúrbios vasculares | |||||
| Hemorragiaf | Muito comum | 38 | 10 | 37 | 6 |
| Hipotensão | Muito comum | 10 | 5 | 6 | 3 |
| a Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas reduzida. b Inclui neutropenia e a contagem de neutrófilos reduzida. c Inclui anemia e hemoglobina reduzida. d Inclui sepse, escherichia sepsia , choque séptico, bacteremia, sepse estafilocócica, sepse por klebsiella, sepse pseudomonal, urosepsia, sepse bacteriana, sepse por candida, sepse clostridial, sepse enterocócica, sepse fúngica, sepese neutropênica, sepese streptocócica e Inclui vertigem, tontura, síncope, pré-síncope. f Inclui vários termos; epistaxe, petéquias e hematoma ocorridos em ?5% dos pacientes. | |||||
Outras reações adversas (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + azacitidina são apresentadas abaixo:
Alterações gastrointestinais: dor abdominal (11%)
Alterações hepatobiliares: colecistite /colelitíase a (4%)
Infecções e infestações: pneumonia b (34%), infecção do trato urinário (9%)
Investigações: bilirrubina no sangue aumentada (7%), diminuição de peso (13%)
Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipocalemina (29%), síndrome da lise tumoral (1%)
Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia (11%)
a Inclui os seguintes termos: colecistite aguda, colelitíase, colecistite, colecistite crônica.
b Inclui os seguintes termos: pneumonia, infecção pulmonar, aspergilose broncopulmonar, pneumonia fúngica, pneumonia por klebsiella, pneumonia atípica, pneumonia viral, derrame pleural infeccioso, pneumonia haemophilus, pneumonia pneumocócica, pneumonia viral sincicial respiratória, micose pulmonar, nocardiose pulmonar, tuberculose.
Estudo m14-358
A segurança de Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina (n=84) e decitabina (n=31) foi avaliada em um estudo não randomizado, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.
- Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina
Eventos adversos graves foram relatados em 77% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (? 5%) foram neutropenia febril e pneumonia.
Descontinuações de venetoclax devido a eventos adversos ocorreram em 25% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento (?2%) foram neutropenia febril e pneumonia.
Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 68% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (?5%) foram neutropenia febril, neutropenia/ redução da contagem de netrófilos e pneumonia.
Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 1% dos pacientes. Redução da dose ocorreu em 1 paciente devido a diminuição da contagem de neutrófilos.
As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com Venclexta® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 2,4% (2/84) e 8,3% (7/84), respectivamente.
a Inclui os seguintes termos: pneumonia, consolidação pulmonar, pneumonia fúngica.
- Venclexta® (venetoclax) em combinação com decitabina
Eventos adversos graves foram relatados em 81% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (?5%) foram neutropenia febril, pneumonia, bacteremia e sepse.
Descontinuações de Venclexta® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 26% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do tratamento (? 5%) foi pneumonia.
Interrupções de dosagem de Venclexta® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 65% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (? 5%) foram neutropenia/neutropenia febril, contagem de neutrófilos diminuída e pneumonia e redução da contagem de plaquetas.
Reduções de dose de Venclexta® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 6% dos pacientes. Nenhum evento foi relatado para mais de um paciente.
As taxas de mortalidade em 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina foram de 6% (2/31) e 10% (3/31), respectivamente.
No braço de decitabina do estudo M14-358, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 19,4%. As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram bacteremia (3,2%) e pneumonia (3,2%).
a Inclui os seguintes termos: pneumonia, pneumonia fúngica e infeção de pulmão.
Estudo viale-c
A segurança de Venclexta® (venetoclax) (dose diária de 600 mg) em combinação com citarabina em baixa dose (N=142) versus placebo com citarabina em baixa dose (N=68) foi avaliada em um estudo randomizado (baseado em um acompanhamento de 6 meses com data de corte em 15 de agosto de 2019), duplo-cego, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada. A duração mediana do tratamento foi de 4,1 meses (intervalo: <0,1 a 23,5 meses) no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose e 1,7 meses (intervalo: 0,1 a 20,2 meses) no braço de placebo com citarabina em baixa dose.
O número mediano de ciclos de citarabina em dose baixa foi de 4 (intervalo: 1,0 a 22,0) no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa e 2 (intervalo de 1,0 a 22,0) (28 dias por ciclo) no braço de placebo com citarabina em baixa dose.
Foram notificadas reações adversas graves em 67% dos pacientes no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose, sendo os mais frequentes (?10%) pneumonia (20%), neutropenia febril (17%) e sepse (13%). No braço de placebo com citarabina em dose baixa, reações adversas graves foram relatadas em 62% dos pacientes. Os mais frequentes foram neutropenia febril (18%), sepse (18%) e pneumonia (16%).
No braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose , as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento em 26% dos pacientes, reduções da dose de venetoclax em 10% e interrupções da dose de venetoclax em 63%.
No estudo Viale-c, a incidência de eventos adversos que levaram à morte no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi de 23,2%. As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram pneumonia (4,9%), choque séptico (3,5%) e sepse (2,8%). No braço do placebo + citarabina em dose baixa, a incidência de reações adversas que levaram à morte foi de 20,6%, com choque séptico (4,4%) sendo a reação mais comum que levou à morte.
No braço de placebo com citarabina em baixas doses, as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento com placebo em 24% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 7% e interrupções da dose de placebo em 51%.
A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do venetoclax no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi pneumonia (7%); sepse (4%) foi a reação adversa mais frequente, levando à descontinuação no braço de placebo com citarabina em dose baixa.
As reações adversas mais frequentes (?2%) que levaram a reduções de dose no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose foram trombocitopenia (2%). As reações adversas mais frequentes (?5%) que levaram à interrupção da dose no braço de Venclexta® (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose foram neutropenia (23%), trombocitopenia (15%), pneumonia (8%), neutropenia febril (8 %) e anemia (6%), e no braço de placebo com citarabina em baixa dose foram pneumonia (12%), trombocitopenia (9%), neutropenia febril (7%), neutropenia (6%) e sepse (6%). Entre os pacientes que atingiram a depuração da leucemia na medula óssea, 37% foram submetidos a interrupções de dose de Venclexta® (venetoclax) para CTN <500/µL.
As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com Venclexta® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixas doses foram de 13% (18/142) e 20% (29/142), respectivamente.
A Tabela 11 apresenta reações adversas identificadas no estudo Viale-c com base nas informações de acompanhamento de 6 meses na data de corte de 15 de agosto de 2019.
Tabela 11. Reações adversas comuns (?10%) relatadas com incidência ?5% mais alta (todos os graus) ou ?2% mais alta (grau ?3) em pacientes tratados com venclexta ®
(venetoclax) + citarabina em baixa dose em comparação com placebo + citarabina em baixa dose
| Reação adversa por sistema corporal | Todos os graus (frequência) | Venclexta® (venetoclax) + citarabina em baixa do se (n=142) | Placebo + citarabina em baixa dose (n=68) | ||
| Todos os graus (%) | Grau ?3 (%) | Todos os graus (%) | Grau ?3 (%) | ||
| Alterações no sistema sanguíneo e linfático | |||||
| Trombocitopeniaa | Muito comum | 50 | 50 | 46 | 44 |
| Neutropeniab | Muito comum | 53 | 53 | 22 | 21 |
| Neutropenia febril | Muito comum | 32 | 32 | 29 | 29 |
| Anemia | Muito comum | 29 | 27 | 22 | 22 |
| Alterações gastrointestinais | |||||
| Náusea | Muito comum | 43 | 1 | 31 | 0 |
| Diarreia | Muito comum | 33 | 3 | 18 | 0 |
| Vômitos | Muito comum | 29 | <1 | 15 | 0 |
| Dor abdominal | Muito comum | 12 | 0 | 4 | 1 |
| Infecções e infestações | |||||
| Pneumoniac | Muito comum | 30 | 25 | 22 | 22 |
| Investigação | |||||
| Aumento de bilirrubina no sangue | Muito comum | 11 | 2 | 1 | 0 |
| Distúrbios do metabolismo e nutrição | |||||
| Hipocalemia | Muito comum | 31 | 12 | 25 | 16 |
| Distúrbio do sistema nervoso | |||||
| Dor de cabeça (cefaleia) | Muito comum | 14 | 0 | 4 | 0 |
| Tontura/síncoped | Muito comum | 14 | 2 | 6 | 0 |
| Distúrbios vasculares | |||||
| Hemorragiae | Muito comum | 42 | 11 | 31 | 7 |
| a Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas reduzida. b Inclui neutropenia e a contagem de neutrófilos reduzida. c Inclui pneumonia, infecção pulmonar, pneumonia fúngica, micose pulmonar, aspergilose broncopulmonar, pneumocystis jirovecii, pneumonia citomegaloviral, pneumonia pseudomonal. d Inclui vertigem, tontura, síncope, pré-síncope e f Inclui vários termos; nenhum evento occoreu em ?5% dos pacientes. | |||||
Outras reações adversas a medicamentos relatadas no braço venetoclax + citarabina em dose baixa são apresentadas abaixo:
Alterações gastrointestinais: estomatite (10%)
Perturbações gerais e alterações no local de administração: fadiga (16%), astenia (12%)
Alterações hepatobiliares: colecistite/colelitíase a (2%)
Infecções e infestações: sepsis b (15%), infecção do trato urinário (7%)
Investigações: peso diminuído (10%)
Distúrbios do metabolismo e da nutrição: diminuição do apetite (22%), síndrome da lise tumoral (6%)
Alterações musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: artralgia (8%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia (8%)
Afecções vasculares: hipotensão (10%)
a Inclui os seguintes termos: colecistite aguda, colecistite, colecistite crônica.
b Inclui os seguintes termos: sepse, choque séptico, bacteremia, sepse neutropênica, sepse bacteriana, sepse estafilocócica.
Estudo m14-387
- Venclexta® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose
Eventos adversos graves foram relatados em 91% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (? 5%) foram neutropenia febril, pneumonia e sepse.
Descontinuação de Venclexta® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 33% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento com venetoclax (?2%) foram trombocitopenia, sepse e hemorragia intracraniana.
Reduções de dose de Venclexta® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 7% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou a reduções de dose (?2%) foi a trombocitopenia.
Interrupções de dosagem de Venclexta® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção de venetoclax (?5%) foram trombocitopenia e neutropenia.
Reações adversas importantes:
Síndrome da lise tumoral (slt)
A Síndrome da Lise Tumoral é um importante risco identificado quando se inicia a terapia com Venclexta® (venetoclax).- Leucemia linfocítica crônica
Nos estudos clínicos iniciais de Fase I para determinação de dose, que tiveram uma fase de escalonamento de dose mais curta (2-3 semanas) e dose inicial mais alta, a incidência de SLT foi de 13% (10/77; 5 SLT laboratoriais; 5 SLT clínicas), incluindo 2 eventos fatais e 3 eventos de insuficiência renal aguda, com um paciente necessitando de diálise.
O risco da SLT foi reduzido após a revisão do regime de dose e alteração para medidas de profilaxia e monitoramento (veja em “6. Como devo usar este medicamento? - modo de uso”)
. Nos estudos clínicos de venetoclax, pacientes com qualquer nódulo linfático com medida ? 10 cm ou com uma CAL ? 25x10 9 /L e qualquer nódulo linfático com medida ? 5 cm foram hospitalizados para permitir uma hidratação mais intensiva e monitoramento no primeiro dia da dose de 20 mg e 50 mg durante a fase de escalonamento de dose.
Em 168 pacientes com LLC iniciando com uma dose diária de 20 mg e aumentando ao longo de 5 semanas até uma dose diária de 400 mg, a taxa de SLT nestes estudos foi de 2%. Todos os eventos foram de SLT laboratorial (anormalidades laboratoriais que se encaixavam em ? 2 dos seguintes critérios no prazo de 24 horas de cada um: potássio > 6 mmol/L, ácido úrico > 476 µmol/L, cálcio < 1,75 mmol/L ou fósforo > 1,5 mmol/L) ou foram reportados como eventos de SLT e ocorreram em pacientes que tinham um nódulo linfático com medida ? 5 cm e/ou uma CAL ? 25x10 9 /L. Todos os eventos foram resolvidos no prazo de 5 dias. Nestes pacientes não foram observados eventos de SLT com consequências clínicas tais como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões. Todos os pacientes tiveram uma ClCr ? 50 mL/min.
- Estudo go28667 (murano)
- Estudo go28667 (murano)
No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (BO25323 (CLL14)), a incidência de SLT foi de 1% (3/212) em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe (veja em “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – advertências e precauções” ). Todos os 3 eventos de SLT foram resolvidos e não levaram à retirada do estudo. Em resposta aos eventos de SLT, a administração de obinutuzumabe foi atrasada em 2 casos.
- Leucemia mieloide aguda
- Estudos viale-a e viale-c
- Venclexta ® (venetoclax) em combinação com decitabina (m14-358)
Neutropenia
Neutropenia é um risco identificado no tratamento com Venclexta® (venetoclax) .Leucemia linfocítica crônica
- Estudo Go28667 ( Murano)
- Estudo bo25323 (cll14)
No estudo BO25323 (CLL14), a neutropenia (todos os graus) foi relatada em 58% dos pacientes no braço venetoclax + obinutuzumabe. Quarenta e um por cento sofreram interrupção de dose, 13% tiveram redução de dose e 2% descontinuaram venetoclax devido à neutropenia. Neutropenia de grau 3 foi relatada em 25% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 28% dos pacientes. A duração mediana das neutropenias de grau 3 ou 4 foi 22 dias (intervalo: 2 a 363 dias). As seguintes complicações da neutropenia foram relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe versus clorambucil + obinutuzumabe, respectivamente: neutropenia febril 6% versus 4%, infecções de grau > 3 19% versus 16% e infecções graves 19% versus 14%.
- Leucemia mieloide aguda
Estudo viale-a
No estudo VIALE-A, foi relatada neutropenia de grau ? 3 em 45% dos pacientes. Os seguintes eventos foram relatados no braço venetoclax + azacitidina versus o braço placebo + azacitidina, respectivamente: neutropenia febril 42% versus 19%, infecções de grau ?3 64% versus 51% e infecções graves 57% versus 44%.M14-358
No estudo M14-358, foi relatada neutropenia em 35% (todos os graus) e 35% (graus 3 ou 4) dos pacientes tratados com venetoclax + decitabina.Estudo viale-c
No estudo VIALE-C, neutropenia de grau ?3 foi relatada em 53% dos pacientes. Foram relatadoss seguint o es eventos no braço no venetoclax + citarabina em baixa dose versus o braço placebo + citarabina em baixa dose, respectivamente: neutropenia febril 32% versus 29%, infecções de grau ?3 43% versus 50% e infecções graves 37% versus 37 %.Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?
Doses diárias de até 1200 mg de Venclexta® (venetoclax) foram avaliadas em estudos clínicos. Não há nenhuma experiência de superdosagem nos estudos clínicos. Se uma superdosagem for suspeita, o tratamento deve consistir em medidas gerais de suporte.Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
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